[发明专利]产生用于调控免疫的肽、多肽或细胞的方法

说明书

本发明涉及基于NKT细胞的激活水平来确定肽表位选择性结合CD1a、CD1b和/或CD1c蛋白质的能力的方法，通过修饰所述表位或其侧翼区域来增加或减少所述肽表位与CD1a、CD1b和/或CD1c蛋白质的选择性结合的相应方法，通过这些方法可获得的相应的经修饰的表位和激活的NKT细胞或其部分。

技术领域

本发明涉及产生肽的方法(所述肽涵盖激活天然杀伤T(NKT)细胞的表位)及其在治疗其中引发先天性免疫应答是有利的病症中的用途，例如在肿瘤、感染性疾病、慢性自身免疫性疾病和炎性疾病、以及免疫衰老中。

本发明还涉及产生肽或多肽的方法(所述肽或多肽已丧失其激活NKT细胞的能力)，用于在其中出于治疗目的必须给予同种异体抗原或将个体暴露于食物的情况下使用。进一步地，本发明涉及经修饰的肽，以抑制所述同种异体抗原的免疫原性。

本发明还涉及经工程化以携带嵌合受体的细胞，用于肿瘤和自身免疫性疾病的治疗。

背景技术

先天性免疫被认为是非特异性的，在意义上，它是通过特异于与外在或内在分子相关的模式的受体识别侵入剂而引发的。因此，病原体相关分子模式(PAMP)结合并激活受体如Toll样受体(TLR)，并且由例如氧化应激产生的分子结合并激活损伤相关分子模式(DAMP)。

被归类为先天性免疫的一部分的NKT谱系的细胞实际上占据了先天性应答和适应性应答之间的中间位置，只要NKT细胞表达能够与表达充当限制性元件的MHC样CD1分子的抗原呈递细胞形成同源突触的抗原特异性受体(CD3)。NKT细胞识别与CD1分子结合的脂质或糖脂并被它们激活。

这种激活的范例由NKT细胞表示，所述NKT细胞携带作为CD3受体一部分的不变α链，并且通过糖脂(α-gal-神经酰胺)的呈递来激活，所述糖脂经由与CD1分子(CD1d)结合来呈递，所述CD1d是CD1分子的不同组(第2组)的唯一组分。因此，关于NKT细胞的常规观点包括几乎完全不变的NKT(iNKT)或1型NKT细胞，这些细胞在由第2组CD1d分子呈递的上下文中被α-gal-神经酰胺激活(参见综述，例如Matsuda等人,Current Opinion in Immunology[免疫学新见]2008,20:358-368和Godfrey等人,Nature reviews Immunology[免疫学自然综述]2010,11:197-206)。携带不同CD3α链的不太明确的2型NKT细胞也是有区别的，对于由第2组CD1d分子呈递的脂质或糖脂具有特异性。

CD1分子的不同组(称为第1组CD1并且包括CD1a、CD1b、CD1c和CD1e分子)在人中表达，但在小鼠中不表达。CD1基因座编码在1号染色体上。这种第1组CD1分子参与细胞表面筛选，细胞内运输和在细胞表面呈递衍生自感染原或来自内源性来源的许多脂质或糖脂。其最好的实例是硫苷脂和衍生自感染结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)的细胞的产物(Felio等人,Journal of Experimental Medicine[实验医学杂志],2009,206:2497-2509)。它们彼此之间并且与CD1d在其结构、分布、调控、细胞内运输、分子相互作用和功能方面大不相同。CD1e局限于细胞内环境，而CD1a、CD1b和CD1c在细胞表面表达，因此可直接与NKT谱系的细胞相互作用。

在所有上述现有技术中，认为NKT细胞仅通过脂质或糖脂识别并被激活，而不是通过肽序列。