[发明专利]生物相容性模块化四嗪平台

说明书

本发明涉及一种式(I)的三官能化平台，其用作诊断剂、治疗剂和/或医药产品的用途，以及一种通过逆电子需求狄尔斯‑阿尔德反应以合成通过本身能够从式(IV)的单官能化四嗪获得的式(II)的双官能化四嗪的方法。本发明还涉及分别为式(IV)和(II)的单官能化和双官能化四嗪合成中间体。

【技术领域】

本发明涉及医学成像剂，特别是双峰成像剂和/或诊断剂的领域。本发明具体地旨在允许通过成像探针特异性标记生物分子。

具体地，本发明涉及一种如以下所述的式(I)的三官能化平台，其允许生物活性矢量化剂与至少一种成像探针的缀合，其第三功能可以是第二成像探针(应用于双峰成像)、细胞毒性剂(应用于诊断学)、亲和剂或增溶剂。

本发明涉及一种用于通过本身能够从式(IV)的单官能化四嗪获得的式(II)的双官能化四嗪的逆电子需求狄尔斯-阿尔德反应合成这些三官能化平台的方法(图1)。本发明还涉及分别为式(IV)和(II)的单官能化和双官能化中间体四嗪平台。

【背景技术】

用成像探针和/或细胞毒性剂标记生物分子如蛋白质(例如抗体或肽)正在快速扩大并且旨在提供用于化学生物学或人类医学的强大工具。

例如，日常地将用生物素和荧光团标记的蛋白质用作细胞生物学研究的探针。将与成像探针缀合的肽或抗体用作核医学单位中的诊断剂。类似地，与细胞毒性剂缀合的抗体(ADC-抗体药物缀合物)显示出有前景的临床结果并且是制药工业研究的焦点。

已表明，严格控制生物分子上的缀合位点是至关重要的。成像探针或细胞毒性剂附接至生物分子的数量和位点可对其生物分布、对图像质量或治疗作用具有强烈影响。此外，生物分子的随机标记可能产生再现性问题，特别是转向大规模生产时，并且使获得由管理组织授予的市场营销授权复杂化。

生物化学的当前进展已允许合成双标记的生物分子。所述缀合物仍难以获得，然而，开拓了新的机会。例如，Boerman等人已开发了允许通过核成像，随后是由术中场的荧光成像给出的外科手术指导全身诊断患者的双峰成像探针(Lutje等人,Mol Imaging Biol,2014,16,747-755；Hekman等人,Clin Cancer Res,2016,22,4634-4642)。类似地，Maruani等人用细胞毒性剂和荧光团特定地标记抗体，由此获得具有诊断潜力的ADC(Maruani等人,Org Biomol Chem,2016,14,6165-6178)。至于Xu等人对他们来说已开发了用于成像和治疗的异二价药剂，其能够靶向特定细胞表面上的两种受体，以改善细胞选择性和药物吸收(Xu等人,PNAS,2012,109,21295-21300)。

生物分子的双标记使得必须开发新型方法，所述方法必须：

-易于实现，即不需要有机化学和/或分子生物学方面的先进技术；

-选择性，以确保其再现性，从而有利于大规模生产并对生物分子活性具有最不可能的影响；

-生物相容性，即能够在温和条件下产生以保持敏感组分如蛋白质或荧光团的完整性；以及

-模块化，以使用一种相同方法从一种相同中间体制备各种各样的双标记生物分子。

用于选择性标记蛋白质的当前方法基于重组蛋白质的基因工程化、酶的修饰、罕见氨基酸的化学靶向或携带反应性生物正交官能团的非天然氨基酸的插入。对蛋白质的两种氨基酸进行选择性修饰是可行的，但需要先进的蛋白质工程化技术，这通常难以适应大规模生产。

为了克服这些问题，本发明提出了一种使用三官能化平台的模块化方法，从而允许将两种标记选择性结合至生物分子。对于蛋白质，通过其耦合至三官能化平台的氨基酸可以是非天然氨基酸，或使用熟知的方法如定向诱变插入的半胱氨酸。