[发明专利]用于治疗外周动脉疾病的组合物和方法

说明书

提供了用于治疗外周动脉疾病及其症状的组合物和方法。

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2017年2月9日提交的美国临时专利申请号62/456,763的优先权。上述申请通过引用并入本文。

技术领域

本发明大体上涉及动脉粥样硬化领域。具体地，本发明提供了用于治疗外周动脉疾病的组合物和方法。

背景技术

外周动脉疾病(PAD)是全身性动脉粥样硬化的表现，其影响美国约800万至1200万人。PAD的症状包括跛行、静息痛和组织缺损，这些都是骨骼肌病变和骨骼肌感觉功能障碍的结果。运动压力反射(EPR)是一种源于骨骼肌的神经反射，有助于在身体活动期间调节心血管和呼吸系统。这种反射的感觉臂(sensory arm)由代谢敏感(第IV组)神经和机械敏感(第III组)神经组成。来自人类和动物研究的证据表明，响应于这种反射的激活，PAD患者和动物的心率(HR)、动脉压(AP)和交感神经活动的增加有所增强，这表明在PAD状态下存在过度的EPR。过度的EPR可引起强有力的血管收缩并限制向运动肌的血流量，这可能导致PAD患者的运动不耐受症状。需要用于治疗PAD及其相关症状的改进的疗法。

发明内容

根据本发明，提供了抑制、治疗和/或预防外周动脉疾病或与其相关的症状的方法。在一个具体实施方案中，所述方法抑制、治疗和/或预防与外周动脉疾病相关的跛行。在一个具体实施方案中，所述方法改善了受试者的运动表现(exercise performance)。还提供了用于这些方法的组合物。在一个具体实施方案中，通过本发明的方法治疗的受试者的踝肱指数比小于0.9、小于0.8、小于0.7、小于0.6或小于0.5。

在一个具体实施方案中，该方法包括施用瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1(TRPV1)的拮抗剂或激动剂，特别是TRPV1激动剂如树脂毒素(resiniferatoxin)。在一个具体实施方案中，该方法包括通过鞘内施用、硬膜外施用或神经节内施用来施用TRPV1激动剂(或拮抗剂)。在一个具体实施方案中，TRPV1的激动剂(或拮抗剂)通过腰椎背根神经节内(特别是在腰部区域L1-L5的一处或多处，特别是在L4和/或L5处)的硬膜外注射施用。

本发明的方法可以进一步包括施用用于治疗外周动脉疾病和/或其症状的至少一种其他治疗剂。本发明的方法可以进一步包括在施用治疗之前诊断受试者中的外周动脉疾病。

附图说明

图1A-1D提供了显示树脂毒素(RTX)施用减少PAD大鼠的运动限制的图。

图1A提供了假手术(sham)处理的健康大鼠或模拟(mock)治疗的(对照)PAD大鼠或用RTX治疗的PAD大鼠随时间的跑动距离。图1B提供了假手术处理的健康大鼠或模拟治疗的(对照)PAD大鼠或用RTX治疗的PAD大鼠随时间的最大跑动速度。图1C提供了假手术处理的健康大鼠或模拟治疗的(对照)PAD大鼠或用RTX治疗的PAD大鼠以37米/分钟跑动的时间。图1D提供了假手术处理的健康大鼠或模拟治疗的(对照)PAD大鼠或用RTX治疗的PAD大鼠以最大强度百分比跑动的时间。平均值±标准误差(SE)。在假手术和PAD+对照大鼠中n＝7。在PAD+RTX大鼠中n＝6。与假手术相比，*P<0.05。与PAD+对照相比，P<0.05。

图2A-2D提供了显示当在股动脉闭塞后4周施用时，树脂毒素(RTX)施用减少PAD大鼠的运动限制的图。图2A提供了在模拟治疗(对照)或用RTX治疗之前和之后PAD大鼠的最大速度。图2B提供了在模拟治疗(对照)或用RTX治疗之前和之后PAD大鼠的跑动距离。图2C提供了模拟治疗(对照)之前和之后PAD大鼠以37米/分钟跑动的时间。图2D提供了在用RTX治疗之前和之后PAD大鼠以37米/分钟跑动的时间。平均值±SE。在PAD+对照中n＝6。在PAD+RTX中n＝8。与之前相比*P<0.05。

具体实施方式