[发明专利]海藻酸液体制剂

说明书

本发明提供无菌的海藻酸盐水溶液制剂及其制造方法，该水溶液制剂是填充至密封容器或气密容器的、即时可用(ready‑to‑use)的、具有保存稳定性的无菌的海藻酸盐水溶液制剂，该水溶液制剂含有：(a)通过GPC‑MALS法得到的重均分子量为5万～40万的低内毒素海藻酸的一价金属盐、(b)选自一价金属盐和铵盐的盐、和(c)水，成分(a)的浓度为1.5质量%以上，成分(b)的浓度为0.5～2质量%，使用旋转粘度计在20℃下测定的粘度为2700mPa・s以上。该海藻酸盐水溶液制剂是即时可用(ready‑to‑use)的低内毒素海藻酸的一价金属盐水溶液制剂。

技术领域

本发明涉及：作为药品或医疗器械有用的海藻酸(alginic acid，褐藻酸或藻酸)的一价金属盐的水溶液制剂、特别是通过GPC-MALS法得到的重均分子量为5万～40万的低内毒素海藻酸的一价金属盐的水溶液制剂、使用旋转粘度计在20℃下测定的粘度为2700mPa・s以上的海藻酸的一价金属盐的水溶液制剂、抑制了经时性粘度降低的海藻酸的一价金属盐的水溶液制剂、海藻酸的一价金属盐的小瓶装水溶液制剂、即时可用(ready-to-use)的海藻酸的一价金属盐的水溶液制剂、具有保存稳定性的海藻酸的一价金属盐的水溶液制剂、无菌的海藻酸的一价金属盐的水溶液制剂、填充至密封容器或气密容器的海藻酸的一价金属盐的水溶液制剂、填充有海藻酸的一价金属盐的水溶液制剂的预灌封注射器(prefilled syringe，载药注射器)、它们的制造方法、海藻酸的一价金属盐的水溶液制剂的经时性粘度降低抑制剂、抑制海藻酸的一价金属盐的水溶液制剂的经时性粘度降低的方法、以及海藻酸的一价金属盐的水溶液制剂的稳定化方法。

背景技术

已知将海藻酸钠(以下，还记作海藻酸Na)冷冻干燥制剂等海藻酸的一价金属盐冷冻干燥制剂溶解于水而形成的水溶液，注入到关节软骨中的软骨缺损部，进行软骨再生或治疗(专利文献1)。

另一方面，工业用海藻酸钠中含有作为杂质电解质的氯化钠、硫酸钠、氢氧化钠或碳酸钠等，这些物质利用可通过约40%以上的醇提取的性质可以除去该杂质电解质，以及研究了在海藻酸钠水溶液中添加氯化钠或硫酸钠等的情况下的粘度、pH值、结构粘度、流动曲线或毛细管上升性等特性的变化(非专利文献1和2)。

另外，据报道，有人研究了通过加热粉末状和溶液状的海藻酸钠而导致的粘度降低，虽然两者的粘度均因加热而降低，但溶液状的海藻酸钠的粘度降低率较大(非专利文献3和4)。

另外，有报道称，通过在海藻酸钠溶液中添加枸橼酸钠，海藻酸钠溶液的经时性粘度降低得到抑制(非专利文献5)。

关于海藻酸钠水溶液，有消化性溃疡用剂5%的Aruroido G内服液在销售，所述5%Aruroido G内服液中，海藻酸钠含量为5质量%，且含有叶绿素铜钠、去氢乙酸钠、对羟基苯甲酸酯(paraben)、糖精钠、乙醇和香料。另外，专利文献2中公开了获取内毒素为20EU/g以下的海藻酸盐溶液的方法，作为1.8%AG溶液的调制，公开了在低粘性海藻酸盐粉末(海藻酸(E400)的钠盐)中添加生理溶液(0.9%NaCl)进行搅拌来调制1.8%AG溶液。同样地，专利文献3中公开了：将多糖(例如，海藻酸盐)溶解于生理溶液(0.15M NaCl水溶液)，用均质器剧烈搅拌，调制含有2%(w/v)海藻酸盐的海藻酸盐样品；以及将其通过0.2μm的尼龙膜进行过滤、杀菌等。这里使用的海藻酸盐是VLVG(极低粘度)和LVG(低粘度)的海藻酸盐。而且，专利文献4中公开了高渗液组合物在制造用于围手术期(perioperative period)的促进手术创伤或吻合口愈合的药物中的应用，公开了由3%～18%(w/v)的分子量为20,000～26,000的海藻酸钠和氯化钠为1.5%(w/v)以上、并且钠离子浓度为6.9%(w/v)、余量的常用注射液构成的高渗液组合物。专利文献5中公开了已灭菌的水性组合物，该水性组合物含有0.5-10wt%的海藻酸盐和已溶解的C2-7的单或二羧酸盐，粘度在25℃下至少为300cp，pH值为6.5至7.5，在其实施例中加入0.8质量%的氯化钠。

现有技术文献

专利文献