[发明专利]用于识别生物样本中的表达区别要素的方法

说明书

本技术提供了用于使用包括具有对目标分子的粘合特异性的信号发生器的信号强度的表达数据来确定生物样本的基因表达区别要素的技术。可以分析多个样本以确定可用于识别细胞类型或理解疾病进展机理的基因表达区别要素。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年3月3日提交的题为“COMPUTATIONAL DE NOVO DISCOVERY OFDISTINGUISHING GENES FOR BIOLOGICAL PROCESSES AND CELL TYPES IN COMPLEXTISSUES”的美国临时申请No.62/466,807的优先权，该申请以其整体通过引用结合于本文中以用于所有目的。

技术领域

本技术一般涉及用来从生物样本中的多个细胞中识别表达区别要素（distinguisher）和/或表征细胞组成的生物样本处理和分析。更特别地，本技术涉及用来从生物样本的表达数据中识别表达区别要素或细胞类型的表达分析。

背景技术

了解样本中生物过程的进行程度是阐明疾病机理和区分正常与患病组织的基础。生物过程通常经由关键区别要素基因（经常称为生物标志物）的表达测量来量化。

从患者处获得组织样本并对组织样本进行表达测量分析以用于诊断目的，已成为一种常见做法。然而，这些样本最经常是异质的，包含多种细胞类型、由不同生物过程支配的细胞或来自邻近组织的细胞。这结果是大量的背景噪声和潜在的重叠数据，这阻碍了准确的分析。对细胞亚型的表达级别和组织组成的准确估计能在鉴别诊断、疾病分期以及阐明疾病进展机理方面具有诊断价值。

发明内容

下面概述了在范围上与最初要求保护的主题相称的某些实施例。这些实施例不旨在限制所要求保护的主题的范围，而是这些实施例仅旨在提供可能实施例的简要概述。实际上，本公开可以包含可以与下面阐述的实施例相似或不同的各种形式。

本发明公开了一种用于不依赖于有关生物过程的先验知识来识别生物样本中的表达区别要素的系统和方法。基因表达区别要素经常被细胞类型的混合和生物过程的存在所掩盖，这种混合由从邻近组织中获得包含细胞的组织样本造成。一般而言，所公开的系统和方法包括获得n个基因和s个样本的生物样本的表达数据，其能被表示为n×s矩阵。从该矩阵中，联合表达矩阵被生成有对应于每对基因的联合概率的值。归一化联合表达矩阵的每行以生成条件表达矩阵。基因表达区别要素被选择为具有最高量值的行。然后，矩阵关于第一基因表达区别要素而被重新中心化，并且第二基因表达区别要素被选择为具有最高量值的重新中心化矩阵的行。第三基因表达区别要素被选择为其正交投影的具有最大量值的重新中心化矩阵的行，并且基于它们在先前选择的基因表达区别要素上的正交投影对于所有后续的基因表达区别要素迭代该过程。这得到暂定基因区别要素的列表，并且对每个基因区别要素根据它们与其他暂定基因区别要素的距离进行排名。

本文提供了一种方法，包括以下步骤：访问两个或更多生物样本的相应表达数据，所述表达数据包括对应于相应两个或更多基因的信号强度值；生成两个或更多生物样本的表达矩阵,表达矩阵从每个个体生物样本的表达数据的信号强度值导出，并且具有代表两个或更多基因和两个或更多生物样本的维度；从表达矩阵生成联合表达矩阵，联合表达矩阵在两个或更多生物样本的两个或更多基因中的每两个基因之间具有共表达概率元素；归一化联合表达矩阵的行以生成条件表达矩阵；基于区别行中的行向量的最高量值来识别条件表达矩阵的区别行；以及提供与区别行关联的两个或更多基因中的个体基因是用于两个或更多生物样本的表达区别要素的指示。