[发明专利]与tau特异性地结合的结合分子

说明书

本发明涉及与微管相关蛋白tau特异性地结合的结合分子和抗原结合片段。本发明还涉及使用这些结合分子或抗原结合片段的诊断、预防和治疗方法。

技术领域

本发明涉及医学。本发明具体地涉及与tau特异性地结合并且能够抑制tau聚集的结合分子，例如抗体或其抗原结合片段。本发明还涉及使用抗tau结合分子的诊断、预防和治疗方法。

背景技术

痴呆是一种可以由许多进行性障碍引起的综合征，这些进行性障碍影响记忆、思维、行为和执行日常活动的能力。当今，世界上约有3600万人患有痴呆。到2030年患有痴呆的人数预计将增加一倍，而到2050年将增加三倍以上，达到1.154亿人。阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型。目前，65岁及以上的人中有1/9的人(11％)并且85岁以上的人中有将近一半人患有阿尔茨海默病。根据阿尔茨海默病国际协会，目前护理这些患者的全球成本每年超过6000亿美元。这些成本甚至可能比疾病的流行率上升更快，特别是在发展中国家，随着更正规的社会保障制度的出现，而且收入增加导致更高的机会成本(Winblad,B和Jonsson,L,World Alzheimer Report 2010[2010年世界阿尔茨海默症报告])。

AD患者的脑具有丰富的两种异常结构，即淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结。这在脑的某些区域中尤其如此，这些区域对于记忆是重要的。在大脑皮层和某些皮层下区域中还存在神经元和突触的显著损失。神经原纤维缠结和神经元损失都与疾病的持续时间和严重程度并行增加(Gomez-Isla,t.等人,Ann Neurol[神经学年鉴]1997；41:17-24)，并且已经显示神经原纤维负荷与认知衰退相关。(Braak,H.和Braak,E,Neurobiol Aging.[衰老神经生物学]1997年7月-8月；18(4):351-7)。

神经原纤维缠结是由微管相关蛋白tau的过度磷酸化且不溶性积累物组成的神经元内损伤。这些积累物是统称为tau蛋白病变的许多神经变性疾病的组织病理学特征。tau蛋白病变包括例如阿尔茨海默病(AD)、皮克氏病(PiD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)以及额颞叶变性(FTLD)。在人类tau蛋白病变中，病理以疾病特异性模式从一个脑区进展到另一个脑区(Braak,H.和Braak,E,Neurobiol Aging.[衰老神经生物学]1997年7月-8月；18(4):351-7；Raj等人Neuron[神经元]2012；73:1204-1215；Seeley等人Neuron[神经元]2009；62:42-52.和Zhou等人,Neuron[神经元]2012；73:1216-1227)，其潜在机制尚不清楚。