[发明专利]药物活性成分及其用途，特别是用于预防和治疗人和动物中的代谢紊乱

说明书

本发明的主题为仅由(1S,3R,4R,5R)‑3‑{[(2E)‑3‑(3,4‑二羟基苯基)‑2‑丙烯酰基]氧基}‑1,4,5‑三羟基环己烷羧酸和(2S,3E,4S)‑4‑{2‑[2‑(3,4‑二羟基苯基)乙氧基]‑2‑氧代乙基}‑3‑亚乙基‑2‑(β‑D‑吡喃葡萄糖基氧基)‑3,4‑二氢‑2H‑吡喃‑5‑羧酸甲酯的组合组成的药物活性成分，其用作药物或兽医产品，特别是用于预防和/或治疗病理性碳水化合物和/或脂质代谢紊乱。

本发明涉及由两种分子的组合组成的活性药物成分及其作为药物的用途，特别是用于预防和/或治疗碳水化合物和/或脂质代谢的病理性紊乱。

慢性代谢紊乱和疾病正变得越来越普遍。2型糖尿病即为此种情况，其已经成为全世界的主要医学挑战(Boyle JP等人，Popul Health Metr 2010；8.29)。根据国际糖尿病联合会(IDF)，2015年2型糖尿病患者人数为4.15亿，到2040年将达到6.42亿，增长55％(IDFDiabetes Atlas,第7版)。2015年，糖尿病导致500万人死亡，也就是说每6秒就有一人死亡，且该病症的全球卫生支出为6730亿美元。

2型糖尿病的特征在于异常高的血糖浓度和碳水化合物不耐受。这种慢性高血糖症的主要原因是胰岛素抵抗以及响应给定代谢状态的分泌不足(Beigi FI，N Eng J Med2012；366:1319-27)。为了对抗这种病理，主要有必要降低血糖水平并将糖化血红蛋白(HbA₁c)降低至对于成人而言比率小于或等于7.0％(孕妇除外，ADA,Diabetes Care 2015；38(1):S33-S40)。绝大多数经诊断患者在其余生中接受药物治疗(Qaseem A等人，AnnIntern Med 2012；156:218-31)。此外，目前的疗法无法有效纠正2型糖尿病的病因(Tao H等人，Nat Med 2014；20(11):1263-69)，特别是关于血糖升高的胰岛素抵抗和胰腺分泌胰岛素能力的丧失。因此，大多数患者对当前治疗产生抗性(Qaseem A等人，Ann Intern Med2012；156:218-31；D Nathan等人，Diabetes Care 2009；32:193-203)。新药，特别是能够更好地维持胰岛素分泌以响应血糖升高的新药的开发，是对抗2型糖尿病及其并发症发展的优先点。通过这些效果，此类药物将延迟或更确切地避免实施胰岛素治疗。

在糖尿病患者中，还存在范围为50％至70％的NAFLD的显著患病率(Anstee Q等人，Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013；10:330-44,Targher G等人，Diabetes Care2007；30:1212-8,Williamson R等人，Diabetes Care2011；34:1139-44)。NAFLD或非酒精性脂肪肝病包括从单纯性脂肪肝病到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化的范围(AnguloPN Eng J Med2002；346:1221-31；Neuschwander-Tetri B等人，Hepatology 2003；37:1202-19；Adams L等人，Gastroenterology 2005；129:113-21；Kotronen A等人，J ClinEndocrinol Metab 2007；92:3490-7)。NAFLD的特征在于过量的肝内脂肪堆积(脂肪变性)，其可分离或关联至非特异性肝脏炎症。NASH是NAFLD的进行性形式，其定义为超过5％的肝细胞中的脂肪变性与小叶炎症和与肝细胞损伤(气囊化)的组合(Adams L等人，Cmaj2005；172:899-905；Kleiner D等人，Hepatology 2005；41:1313-21；Brunt E Nat RevGastroenterol Hepatol 2010；7:195-203)。影响1％至5％肝细胞的简单脂肪变性被认为是生理性的并且是良性演变，而NASH定义为肝细胞损伤、炎症和/或纤维化，其可导致肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌(Vanni E等人，Dig liver Dis 2010；42:320-30)。