[发明专利]包含基于咪唑并喹啉的材料的纳米乳液及其用途

说明书

本发明涉及包含油层的纳米乳液，所述油层包含基于咪唑并喹啉的toll样受体7或8激动剂和油，以及涉及其作为佐剂和疫苗的用途。根据本发明，可以提供纳米乳液形式的疫苗佐剂，其可以使用分散媒介材料将不溶性的基于咪唑并喹啉的材料溶解在油中，并且以水溶性方式容易且可再现地分散所述油溶液。

技术领域

本发明涉及一种包含油层的纳米乳液，所述油层含有基于咪唑并喹啉的toll样受体7或8激动剂和油，以及涉及其作为佐剂或疫苗的用途。

背景技术

疫苗佐剂是免疫刺激佐剂，其激活免疫细胞，因此在疫苗中起到预防/治疗传染病和抗癌治疗的重要作用。作为常规疫苗中使用的免疫佐剂的铝盐(明矾)或基于角鲨烯的纳米乳液(MF59，AS03，AF03等)可有效诱导体液免疫的改善，这有助于抗原反应，但具有致命的缺陷，因为它们在诱导抗病毒和癌症抗原的细胞免疫方面具有局限性。因此，基于纳米乳液的佐剂局限于仅用作流感疫苗。

近年来，需要开发能够在结核病、HIV、疟疾、带状疱疹、癌症疫苗等中有效诱导体液免疫和细胞免疫效果的疫苗佐剂。为了诱导细胞免疫，使用多种toll样受体配体等。例如，GSK有一种使用AS04佐剂的商业化的宫颈癌疫苗，AS04佐剂通过混合明矾和MPLA(其为toll样受体4配体)来制备。此外，已经开发了通过用MPLA和基于皂苷的QS21包覆(coating)角鲨烯纳米乳液的外部而制备的AS02，并且其正在进行临床试验。同时，韩国专利登记号10-1577955公开了一种佐剂组合物，其包含带负电荷的聚合物和toll样受体激动剂的复合物，和基于胶原的材料或基于明胶的材料，其中所述佐剂组合物具有多级根据温度变化的相变特性。同时，基于咪唑并喹啉的药物(例如，咪喹莫特，瑞喹莫德，达托里昔布(dactolisib)，嘎德莫特(gardiquimod)，舒马尼罗(sumanirole)等)，其被称为用于诱导细胞免疫的免疫佐剂，是toll样受体7或8配体，并且具有作为疫苗的有用特性。

然而，由于基于咪唑并喹啉的材料的分子结构，非常难以将其分散在水溶液中。特别是，除DMSO外，咪喹莫特(R837)不溶于大多数有机溶剂，因此在配制成各种制剂时具有许多限制。由于这个原因，咪喹莫特已经商业化为通过混合各种表面活性剂制备的乳膏型制剂(商品名称：购自3M)。此外，盐形式(例如HCl)的基于咪唑并喹啉的药物可以溶解在水溶液中，但是全身吸收因此引起许多毒性作用和副作用，因此不适合用于疫苗佐剂形式。

发明内容

【技术问题】

本发明的发明人开发了一种免疫刺激剂，其具有溶解性差的咪唑并喹啉系列的免疫学特性，以及具有基于油的纳米乳液的免疫学特性，其通过以下制备：通过使用分散助剂将难溶于水溶液的基于咪唑并喹啉的toll样受体7或8激动剂溶解于油中，以及将所得油混合物制成纳米乳液形式，并且本发明人已发现所开发的免疫刺激剂可用作不仅增强体液免疫而且还增强细胞免疫力的佐剂或疫苗，从而完成了本发明。

【技术方案】

本发明提供一种纳米乳液，其包含油层，所述油层包含基于咪唑并喹啉的toll样受体7或8激动剂和油。

另外，基于咪唑并喹啉的toll样受体7或8激动剂可以分散在纳米尺寸的油层中。

另外，可以用选自表面活性剂和免疫刺激剂中的一种或多种包覆油层的外部。

此外，基于咪唑并喹啉的toll样受体7或8激动剂可以选自：咪喹莫特、瑞喹莫德、达托里昔布、嘎德莫特、舒马尼罗、莫托莫德(motolimod)、3M产品(如3M-052，S-34240，852，和854-A)、及其衍生物。

此外，油可选自鱼来源的油、动物来源的油、植物来源的油、生育酚、矿物油和蓖麻油。

此外，基于咪唑并喹啉的toll样受体7或8激动剂和油的重量比可以为0.1：100至1：50。