[发明专利]包含ALK抑制剂和SHP2抑制剂的药物组合

说明书

本发明涉及用于同时或相继施用的药物组合，所述药物组合包含呈游离形式的ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，呈游离形式的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地药学上可接受的载体；涉及这种组合在治疗增殖性疾病中的用途；并且涉及治疗患有增殖性疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的这种组合。

技术领域

本发明涉及药物组合，该药物组合包含作为组合配偶体之一的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂；这种组合在治疗增殖性疾病(如癌症，特别是非小细胞肺癌(NSCLC))中的用途；以及治疗患有增殖性疾病(如癌症，特别是非小细胞肺癌)的受试者的方法，该方法包括施用治疗有效量的这种组合。

背景技术

靶向间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排肺癌的高效和高选择性抑制剂已经用于治疗患有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者。然而，尽管有这些治疗选择，但仍存在抗性病例。对这些选择性抑制剂的抗性可以通过多种机制发展，如通过ALK中的继发突变，或激活补偿性信号传导途径。因此，仍然需要有效且安全的治疗剂来治疗此类抗性病例。

发明内容

本发明提供了可以用于治疗癌症(特别是ALK重排(即，ALK阳性)癌症，如非小细胞肺癌(NSCLC))的药物组合与治疗方法。该癌症也可以对ALK抑制剂有抗性；例如，由于激活的旁路信号传导途径(脱靶抗性)。我们发现，共同靶向ALK和SHP2扩增了ALK抑制剂的抗增殖作用，即便在ALK抗性癌症中也是如此。我们还发现，涉及使用ALK抑制剂和SHP2抑制剂的组合共同靶向ALK和SHP2的方法降低细胞的RAS-GTP负载潜力并抑制磷酸化ERK反弹，这甚至可以克服ALK重排癌症(如NSCLC)的脱靶抗性。

本发明分别单独地或组合地提供以下方面、有利特征和具体实施例，如以下项目所列出：

项目1：一种药物组合，包含：

(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及

(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐。

项目2：根据项目1所述的药物组合，还包含至少一种药学上可接受的载体。

项目3：一种药物组合物，包含根据项目1或2所述的药物组合，以及至少一种药学上可接受的载体。

项目4：根据项目1或2所述的药物组合，或根据项目3所述的药物组合物，其中该ALK抑制剂或其药学上可接受的盐和该SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐以联合治疗有效量提供，用于在癌症的治疗中使用。

项目5：根据项目4所述的药物组合，或根据项目4所述的药物组合物，其中该ALK抑制剂或其药学上可接受的盐和该SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐以协同有效量提供，用于在癌症的治疗中使用。

项目6：一种商业包装，包含根据项目1至5中任一项所述的药物组合或药物组合物，连同用于同时或相继施用该药物组合或药物组合物的说明书，用于在癌症的治疗中使用。

项目7：根据项目4或5所述的药物组合、根据项目4或5所述的药物组合物、或根据项目6所述的商业包装，其中该癌症是ALK阳性癌症。

项目8：根据项目4或项目5所述的药物组合或药物组合物，或根据项目6所述的商业包装，其中该癌症是选自间变性大细胞淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、食道癌、结肠直肠癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、肾癌、胰腺癌和肺癌的ALK阳性癌症。

项目9：根据项目4或项目5所述的药物组合或药物组合物，或根据项目6所述的商业包装，其中该癌症是ALK阳性非小细胞肺癌。

项目10：根据项目4或项目5所述的药物组合或药物组合物，或根据项目6所述的商业包装，其中该癌症是ALK阳性神经母细胞瘤。

项目11：根据项目4或项目5所述的药物组合或药物组合物，或根据项目6所述的商业包装。