[发明专利]三萜类化合物的避孕药用途

说明书

公开了包含杀精子的三萜类化合物的全身和阴道内非激素避孕药。所述避孕药可以是泡沫、乳膏或凝胶的形式，或以药丸的单位形式，阴道避孕膜(VCF)，栓剂，海绵，透皮或皮下贴剂或缓释的阴道内装置或子宫内避孕器，例如药物浸渍的硅橡胶弹性体阴道环或聚合物IUD。

本发明是在国立卫生研究院授予的授权号R01GM111802和R21HD081403的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

介绍

为了在受精事件中成功，哺乳动物的精子必须穿透卵保护罩。这是通过精子增强运动模式实现的：称为超活化的特定的钻孔运动。从排出的卵中释放的雌性激素孕酮(P4)通过精子CatSper的钙通道激活钙流入到精子尾部中引发精子超活化(1-5)。两种类固醇激素孕酮和孕烯醇酮硫酸酯(PregS)通过与精子尾部上的它们的受体-含酶α/β水解酶结构域的蛋白2(ABHD2)结合，通过特定的信号机制激活CatSper。这意味着精子活化和从而受精取决于某些类固醇激素的存在。

当精子行进穿过雄性和雌性生殖道时，它们暴露于各种类固醇激素，例如睾酮和雌激素。已知由于应激导致体内类固醇激素皮质醇水平上升会通过干扰精子发生和/或精子功能来影响生育力(6)。最近，我们发现睾酮、雌激素和皮质醇通过与孕酮竞争而损害CatSper活化(7)。这表明与上述类固醇结构相关的化合物可以以相同的方式通过阻止精子活化起作用。与类固醇激素结构上相关的是植物三萜类化合物，其已经显示在小鼠和大鼠中表现出抗生育力性质。关于雄性生育力的研究最广泛的植物三萜类化合物是羽扇豆醇(lupeol)，它存在于芒果、葡萄和橄榄中。已经表明，当口服给予大鼠时，它具有抗生育力性质(8)。另一种植物三萜类化合物，扁蒴藤素(pristimerin)，在雷公藤(Tripterygiumwilfordii)(也称为“雷神藤”)和南蛇藤(Celastrus regelii)中发现，充当单酰基甘油脂肪酶抑制剂，一类精子孕酮受体ABHD2所属的酶。它抑制2-花生四烯酰甘油(2-AG)水解成花生四烯酸(AA)和甘油(9)。在精子中，2-AG充当内源性CatSper抑制剂，2-AG降解由ABHD2以P4依赖性方式介导(3)。我们假设扁蒴藤素和羽扇豆醇可以干扰ABHD2活性，并探索了这些三萜类化合物阻止CatSper活化从而受精的能力。

发明内容

本发明提供用于递送包含天然存在的和纯化的或化学衍生的萜类化合物的非激素避孕药活性化合物的方法、系统和装置，例如阴道内避孕药、可口服给药的避孕制剂如丸剂、或可注射的或透皮避孕制剂，特别是以单位剂量并包含杀精子的三萜类化合物。

合适的活性萜类化合物(例如三萜类化合物)由本领域技术人员根据所公开的精子试验容易地选择，并且可以从许多天然的、合成的和工程来源选择或衍生(10-13)。

在实施方案中：

-避孕药的形式为丸剂、贴剂、微针或阴道内形式，如薄膜、泡沫、乳膏或凝胶，特别是对避孕有效的预定单位剂量；

-避孕药是单位形式的阴道避孕膜(VCF)、栓剂、海绵或缓释阴道内装置或子宫内避孕器，例如药物浸渍的硅橡胶弹性体阴道环或聚合物IUD，并且萜类化合物(例如三萜类化合物)是对避孕有效的预定单位剂量。

-萜类化合物(例如三萜类化合物)抑制由孕酮(P4)、孕烯醇酮硫酸酯(PregS)诱导的人精子超活化或输卵管因子诱导的主要人精子钙通道CatSper的活化，所述CatSper的活化如通过电生理学和/或钙成像测量的通过通道的钙电流内向通量(I_CatSper)所示；

-萜类化合物(例如三萜类化合物)抑制P4，PregS或输卵管因子诱导的人精子超活化或运动；