[发明专利]一种FTY720和莪术醇联合制剂及其应用

说明书

本发明属于抗癌药物研究领域，具体涉及一种FTY720和莪术醇联合制剂及其应用。本发明的FTY720和莪术醇联合制剂，具有协同效应，比单用其中任意一种药物，具有更强的抑制细胞增殖作用和显著诱导细胞凋亡的功能。本发明中药物联合制剂的应用，在实验室具有显著效果，适用于临床上红白血病患者的治疗以及慢性粒细胞性白血病患者的治疗。

技术领域

本发明属于抗癌药物研究领域，具体涉及一种FTY720和莪术醇联合制剂及其应用。

背景技术

红白血病属于急性非淋巴细胞白血病中的一种，亦称之为Di Guglielmo综合征，指造血系统中红系与白系同时增生的恶性疾病，按FAB分型标准定为M6型，约占急性白血病的3％，男女发病率相等，无年龄差异。红白血病也可由化疗诱发，少数由慢性粒细胞白血病或真性红细胞增多症转化而成。本专利中使用的k562细胞既可以归类为红白血病细胞，也可以归类为慢性粒细胞白血病细胞。

细胞凋亡(apoptosis)，亦称程序性细胞死亡(programmed cell death)，指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，由基因控制的主动的死亡过程。细胞凋亡是一种不同于坏死的死亡方式，是细胞内在的有规律的自我消亡。这种死亡没有溶酶体和细胞膜的破裂，没有细胞内容物外泄，而是细胞膜皱缩、内陷将细胞自行分割包被形成多个内含数目不等的细胞器凋亡小体，凋亡小体被吞噬细胞识别、吞噬或自然脱落而离开生物体，不引起炎症反应和次级损伤。研究发现，细胞凋亡与细胞的正常发育有关，而且使得损坏细胞或者机能紊乱细胞的自我毁损能够在一种可控的方式下进行。细胞凋亡中很多重要调节子都是潜在的癌基因，细胞凋亡失控会导致细胞内DNA受损，进而发展成为癌细胞。细胞凋亡调控细胞生长和增殖之间的平衡，清除不需要的细胞，其凋亡机制作为可能的癌症治疗策略是目前研究的热点，与caspase基因家族、bcl-2基因家族密切相关。

FTY720(2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)]-1,3-propanediol hydro-chloride)商品名为芬戈莫德(Fingolimod)，化学式C₁₉H₃₃NO₂.HCl，其相对分子质量为343.9，是一种新型免疫抑制剂。于1995年由日本藤多哲朗教授与吉富制药公司合作，从冬虫夏草(子囊菌亚门赤僵菌)培养液中提取出来的抗生素成分ISP-1进行化学修饰(在ISP-1的羟链上引入苯环和羟烷基)后改造合成的。易溶于水和乙醇。目前。FTY720主要应用于治疗自身免疫病和降低器官移植的免疫排斥，微摩尔级别的FTY720对较多肿瘤存在治疗效果，包括：人体卵巢癌、肺癌、结肠癌、肝移植瘤、乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、肝癌等。FTY720能激活caspase信号通路或者线粒体凋亡信号通路进而诱导细胞发生凋亡，并能与部分化疗药物有协同效应。我们研究研究发现FTY720对粒系(白细胞)有明显抑制作用。

莪术醇(Curcumol)，异名为姜黄醇，姜黄环氧薁醇，分子式C₁₅H₂₄O₂，其相对分子质量为236.34，从姜科植物莪术根茎的挥发油中的提取物，是一种广谱抗肿瘤药物。莪术醇是一种具有半缩酮的氢化奥类化合物,由五元环和六元环并合而成,其中的七元环通过半缩酮的氧桥，又形成了一个五元环和六元环，因而使得三个环的张力变小，形成了具有刚性结构的较稳定的化合物易溶于DMSO(二甲基亚砜)和乙醇。莪术醇已见报导中对多种肿瘤具有治疗作用，包括：人结肠癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌、人肺腺癌，胆管癌、非小细胞肺癌等，但鲜见莪术醇在恶性血液肿瘤方面的报导。前期研究发现，莪术醇能诱导红白血病细胞K562细胞株向粒细胞分化，并抑制其增殖。莪术醇具有广谱的抗肿瘤效用，在抗肿瘤研究中存在巨大的开发利用价值。

目前未见FTY720和莪术醇联合应用，也未见其应用于红白血病及慢性粒细胞白血病研究。

发明内容