[发明专利]一种光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束的制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束及其制备方法和应用。所述纳米胶束包括TIID‑BT、药物活性成分及两亲性嵌段聚合物；所述两亲性嵌段聚合物为聚乙二醇‑聚天冬氨酸。本发明通过合成将近红外物质TIID‑BT染料和DOX化疗药物同时负载在特定的纳米胶束上，制备得到能够同时发挥光热治疗和化疗的纳米胶束，所述纳米胶束能够使得DOX避开调理素的结合和MPS系统的捕获，形成高载药量、稳定、长效的递药系统，从而达到了提高DOX的抗肿瘤作用，同时逆转肿瘤对DOX耐药的作用；同时，所述纳米胶束内部还负载了TIID‑BT染料，提升了TIID‑BT染料在体内的应用效果，同时实现了光热治疗和光热治疗的结合，DOX和TIID‑BT发挥协同作用，提高了体内肿瘤的治疗效果。

技术领域

本发明涉及纳米医学技术领域，具体地，涉及一种光热化疗联合治疗微环境响应的载药纳米胶束的制备方法及应用，更具体地，涉及一种能同时进行光热治疗、化疗、可降解的小粒径纳米胶束及其制备方法和应用。

背景技术

据2018年2月世界卫生组织(WHO)发布的数据显示，恶性肿瘤的治愈已成为世界性难题，也是目前全世界的主要死亡原因之一，全球每年有880万人死于癌症，占全球每年死亡总人数的六分之一，且恶性肿瘤致死人数会逐年增加，到2030年将超过1310万。因此肿瘤的早期检出和准确评判对于肿瘤分期和制定治疗计划具有十分重要的意义，对肿瘤患者的预后有非常重要的指导作用。

阿霉素(Doxorubicin，DOX)是一种疗效确切且价格低廉的广谱抗肿瘤药物。但是，由于具有明显的心脏毒性并且肿瘤对其易产生耐药，限制了DOX的临床应用。肿瘤细胞对DOX耐药原因主要是由于DOX无法蓄积于细胞核内。研究表明，通过载体递送DOX可提高DOX的抗肿瘤作用，同时逆转肿瘤对DOX的耐药作用。

近年来，多种纳米载体广泛应用于药物传递中，如纳米粒、脂质体、聚合物胶束、囊泡等。具有两亲性的高分子材料和嵌段共聚物可自组装形成聚合物胶束，呈核壳状结构，其内核由疏水性基团构成，外壳为亲水性聚合物。难溶性疏水药物隐藏于胶束内部可提高药物溶解度，起到增溶作用；胶束的亲水性外壳可保护其在体内不被单核巨噬细胞系统(mononuclear phagocytic system，MPS)系统识别，发挥隐形特性。因此水溶性较差的化疗药物包裹于聚合物胶束中可避开调理素的结合和MPS系统的捕获，形成高载药量、稳定、长效的递药系统。相比于表面活性剂所形成的低分子胶束，聚合物胶束的临界胶束浓度显著降低，在血液循环中抗稀释能力增强，稳定性大大提升，进一步保证了药物传递过程中胶束结构的完整。

众所周知，实体瘤组织的高通透性和滞留效应(enhancedpermeability andretention effect，EPR效应)促进了聚合物胶束等大分子纳米载体在肿瘤组织的选择性蓄积，使之呈现被动靶向特性。此外，聚合物胶束可经肿瘤细胞配体修饰呈现肿瘤主动靶向特性。结合肿瘤生物学特点，通过引入肿瘤细胞微环境响应功能团，可使胶束表现出酸敏、热敏等特性。聚合物胶束的上述特性使之成为抗肿瘤递药系统的研究热点。

光热治疗是近年来兴起的一种具有临床应用前景的无创/微创性癌症治疗方法，该方法采用对组织穿透力较强的近红外光(NIR)辐射肿瘤组织，利用光热转换使肿瘤组织温度升高，从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。由于肿瘤部位血管的不均质特性，肿瘤对42～45℃的高温比正常组织更加敏感。此治疗方法最显著的特点是无创性或微创性，患者在治疗过程中不会感到十分痛苦。治疗过程产生的热量仅对周围细胞产生作用，不会引发系统反应，副作用显著降低。