[发明专利]一种多聚糖超顺磁氧化铁内毒素的去除方法

说明书

本发明提供了一种简便有效去除超顺磁氧化铁原料药中内毒素的方法。该方法为将超顺磁氧化铁原料药使用大分子量超滤膜进行超滤。所述的大分子量超滤膜为400kD PAN超滤膜和500kD PVDF超滤膜。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及静脉铁制剂原料药的制备工艺，具体涉及多聚糖超顺磁氧化铁原料药中内毒素的去除方法。

背景技术

多聚糖超顺磁氧化铁(Ferumoxytol)是由聚葡萄糖山梨醇羧甲醚包裹超顺磁氧化铁形成的纳米颗粒，该药物的注射剂于2009年由FDA批准上市，用于治疗慢性肾病(CKD)成人患者的缺铁性贫血。

缺铁性贫血(IDA)是体内铁的储存不能满足正常红细胞生成的需要而发生的贫血。是由于铁摄入量不足、吸收量减少、需要量增加、铁利用障碍或丢失过多所致。形态学表现为小细胞低色素性贫血。缺铁性贫血不是一种疾病，而是疾病的症状，症状与贫血程度和起病的缓急相关。

缺铁和贫血是许多严重疾病常见的并发症，这些疾病包括慢性肾病、慢性心力衰竭、肿瘤化疗引起的贫血、炎症性肠病、大量月经出血和产后出血。慢性肾病患者、育龄妇女、怀孕妇女、发育期儿童中是缺铁性贫血的高危人群。

缺铁性贫血会严重降低病人的生活质量，增加住院甚至死亡的风险，同时也增加了患者的医疗负担。数据显示，合并缺铁性贫血的慢性病患者的医疗费会增加30-40％。因此采用有效的治疗方案是病人血液管理的一项重要内容。

IDA的治疗主要有口服铁剂、肠道外制剂(即静脉铁剂)、输血治疗以及膳食调整和其他类治疗。治疗IDA首选是口服铁剂，对于不能耐受口服铁剂、对口服铁剂没有充分响应的患者，以及患有肠道吸收疾病的患者，可以采取静脉铁剂。美国市场主流静脉铁制剂有：①右旋糖苷铁注射液(iron dextran)；②蔗糖铁注射液(iron sucrose)；③羧基麦芽糖铁注射液(ferric carboxymaltose)；④复合葡萄糖酸钠铁(sodium ferric gluconatecomplex)；⑤多聚糖超顺磁氧化铁注射液(ferumoxytol)。中国市场主流静脉铁剂有右旋糖酐注射液和蔗糖铁注射液。

Ferumoxytol是胶体铁-碳水化合物复合物。该分子以氧化铁为中心，外覆聚葡萄糖-山梨醇-羧甲基纤维素钠外壳，这样可以在药物到达肝、脾、骨髓的巨噬细胞前阻止有生物活性的二价铁与血浆成分接触。在巨噬细胞内铁离子从复合物中释放出来，然后进入细胞内的铁存贮池(如，铁蛋白)或者通过血浆转铁蛋白转运至红系祖细胞合成血红蛋白。

研究表明分子量及氧化铁核心越小，铁制剂越不稳定.活性铁释放越快，由活性铁引起的不良反应更多，也更易被机体清除，临床应用间隔时间及单次用药剂量也只能更小。而具有较高分子量及较大氧化铁核心颗粒的铁制剂则意味着更加安全和方便。超顺磁氧化铁的分子量达到750kD，具有较高的安全性。

在一项“CKD患者缺铁性贫血”临床Ⅲ期研究表明，与口服铁剂相比，两次注射Ferumoxytol可更为显著提高血红蛋白量，同时耐受性良好。比口服铁剂和蔗糖铁相比，超顺磁氧化铁效果更好，因为其载铁量较蔗糖铁高，且使用方便，只需注射两次，提高了患者的依从性，减少了医疗操作，并降低了部分成本。

内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁中的一种成分，叫做脂多糖。脂多糖对宿主是有毒性的。常见的内毒素去除的方法有高浓度酸碱去除法，超滤膜和荷电微孔滤膜法，石棉及活性炭吸附法，化学降解法，离子交换色谱法，亲和色谱法。

多聚糖超顺磁氧化铁原料药中含有大量游离糖，且PH为中性，非常适合微生物的生长、且内毒素极难控制，对生产环境要求苛刻，生产成本高。通过环境来控制内毒素条件苛刻且失败率高；若选择用活性炭来除内毒素又担心活性炭能否完全除干净。

原研公司使用100kD分子量超滤膜除去产品中游离糖及无机杂质，但并不能有效去除内毒素，使内毒素水平在限度范围之外。

发明内容