[发明专利]一种作为IRAK抑制剂的化合物

说明书

本发明涉及一种作为IRAK抑制剂的化合物。具体地，本发明提供一种化合物、或其顺反异构体、光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其氘代衍生物、或其水合物、或其溶剂合物，所述化合物具有如下式I结构。本发明所述的化合物对IRAK具有有效的抑制作用，从而对与IRAK相关的疾病具有治疗作用。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种作为IRAK抑制剂的化合物、制备方法及其用于制备药物的用途。

背景技术

白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)是存在于细胞内的一类丝/苏氨酸蛋白激酶家族，有四个成员：IRAK1(白细胞介素-1受体相关激酶-1)，IRAK2(白细胞介素-1受体相关激酶-2)，IRAK-M(白细胞介素-1受体相关激酶-M)和IRAK4(白细胞介素-1受体相关激酶-4)，共同特征是具有典型的N-末端死亡结构域，该结构域介导与MyD88-家族衔接蛋白和位于中心的激酶结构域之间的相互作用，其中在白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)家族中，IRAK4是Toll样受体(TLR)/白介素-1受体(IL-1R)介导的炎症信号转导通路下游的关键因子，TLR细胞外部分识别病原特异性分子(如脂多糖，多肽，病毒DNA等)，与配体结合后，细胞内部分招募MyD88等形成复合体，激活IRAK1自磷酸化，进而活化下游丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1，激活NF-κB及MAPK信号通路，随后产生促炎细胞因子、趋化因子和破坏性酶，最终导致产生炎症反应，介导先天性免疫。IL-1R参与宿主防御和造血，是连接先天免疫和获得性免疫的桥梁。(Flannery,et.al.Biochem.Pharmacol.,2010,80(12):1981-1991)。

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾病,以关节和关节组织非化脓性炎症为主要特征,主要表现为关节滑膜炎,终致关节的软骨、韧带、肌腱等各种组织以及多脏器损害。研究显示，在RA患者中有多种免疫细胞参与并介导了自身免疫性炎症，其中包括T/B淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等。同时也有大量研究证明细胞因子与RA疾病直接关联，如白介素类(IL-1/IL-6等)，TNF-α等。

研究表明，在LPS或CpG诱导的人白细胞中，IRAK4抑制剂能够有效地阻断促炎细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)的产生；在胶原蛋白诱导关节炎的小鼠模型中，IRAK4抑制剂能够显著抑制TNF的释放，从而控制疾病的进程；在MyD88依赖性炎症性痛风小鼠模型中，IRAK4抑制剂能够剂量依赖性地阻断白细胞浸润(Priscilla N,et.al.J.Exp.Med.,2015,13(212):2189-2201)。

因此可以认为，IRAK4依赖性的TLR/IL-1R信号通路的过度激活与类风湿性关节炎发生发展密切相关，另多项研究也证实，IRAK4酶活化与以下疾病的发生发展密切相关，如肿瘤、痛风、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、代谢综合症、动脉粥样硬化、心肌梗死、脓血症、炎症性肠病、哮喘和过敏等疾病(Chaudhary D,et.al.,J.Med.Chem.2015,58(1):96-110)。

因此，本领域需要开发一种新型的蛋白激酶、细胞因子抑制剂，从而提高相关疾病的治疗效果。

发明内容

本发明的目的在于提供提供了一种结构新颖的以IRAK为靶点(尤其是IRAK4靶点)的化合物及其用途。

本发明第一方面，提供一种化合物、或其顺反异构体、光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其氘代衍生物、或其水合物、或其溶剂合物，所述化合物具有如下式I结构：

式I：

Z1为无、取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6亚环烷基、取代或未取代的C2-C6亚烯基、或取代或未取代的C2-C6亚炔基；

Z2为羰基、