[发明专利]一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂及其应用

说明书

本发明提供一种钠‑葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，该抑制剂三叶苷，其具体结构如下式所示，三叶苷与SGLT2蛋白之间存在相互作用，其与SGLT2的ASn75和Tyr290位点有氢键连接，因此，三叶苷能够与显著抑制葡萄糖重吸收，降低实验对象的整体血糖水平，同时，还能有效改善对实验对象的胰岛素抵抗。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂及其应用。

背景技术

糖尿病是一种常见的代谢性疾病。据国际糖尿病协会预测，至2025年，全球糖尿病数 量将增加至3亿，其中超过90％为2型糖尿病，且传统降糖药物的不良反应、药物之间相互 作用以及糖尿病并发症，都影响着糖尿病治疗的效果。

近年来，钠-葡萄糖协同转运体((sodium-glucose cotransporter)抑制剂类新型降糖药物受 到广泛关注。现代研究发现，与血糖调节相关的器官除早期认定的胰腺(胰岛β细胞)、肝 脏、骨骼肌外，还包括肠道、大脑、脂肪组织和肾脏，且肾脏在维持人体血糖平衡的过程中 起着关键的调节作用。其中，分布于肾近曲小管的S1段的钠-葡萄糖协同转运体2(sodium- glucose cotransporter 2，SGLT2)以钠-葡萄糖1:1的比率转运D-葡萄糖，完成肾小管内90％ 葡萄糖的重吸收。因此，选择性抑制SGLT2的活性，可以特异性地减少肾脏对葡萄糖的重 吸收，排除过量的葡萄糖，成为治疗2型糖尿病的新靶点。

近年来，已有数个SGLT-2抑制剂上市或进入临床研究，如施贵宝公司研发的Dapagliflozin，强生公司研发的Canagliflozin，礼来和勃林格公司研发的Empagliflozin，辉 瑞和默克公司研发的Ertugliflozin等。

临床研究数据表明，这一类药物可显著降低空腹和餐后的血糖水平，长期用药可以减少 葡萄糖毒性(Bakris G.L.,Fonseca V.A.,Sharma K.Wright E.M.Renal sodium-glucose transport： role in diabetes and Potential clinical implications[J].Kidney Inf.,2009,75:1272-1277.)。SGLT2抑 制剂与目前其他治疗糖尿病的方法相比，发生低血糖的风险较低，而且不影响反调节激素 (Chao E.C.,HenryR.R.SGLT2inhibition-a novel strategy for diabetes treatment[J].Nat.Rev. DrugDiseovery.2010,9:551-559)。它通过尿液将葡萄糖排出体外，有利于体重的减少；有利 于钠离子的排出，这对改善高血压是很有利的。而且这一类药物具有普遍安全和良好的耐受性等特点(张文斌,龚念,王永祥.肾脏SGLT2抑制剂:一种新型口服降糖药物[J].生物科学进 展,2010,41(6):453-456)。SGLT2抑制剂还可以与其他抗糖尿病药物联合使用，对糖尿病的治 疗起到辅助和协同的作用。进一步研究开发更为有效的新型SGLT2抑制剂具有很好的前景 和市场需求。

发明内容

本发明提供一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，该抑制剂三叶苷，其具体结构为：

上述三叶苷、其药学上可接受的衍生物或其异构体在制备钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑 制剂中的应用属于本发明的保护的范围。

三叶苷、其药学上可接受的衍生物或其异构体在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发展 或发作的药物中的用途，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病并发症或动脉粥样硬化。

三叶苷、其药学上可接受的衍生物或其异构体在制备用于治疗或者改善胰岛素抗性和糖 尿病的发展或发生的药物中的用途。