[发明专利]一种基于果糖衍生的吡啶醇类手性配体应用于酮的不对称还原胺化的方法

说明书

本发明公开了一种基于果糖衍生的吡啶醇类手性配体应用于酮的不对称还原胺化的方法，该方法以果糖衍生的吡啶醇类手性配体与金属铱前驱体反应原位制备配合物为催化剂，酮与胺直接不对称还原胺化制备手性胺。本发明配体制备简单，催化剂用量低，操作简便，且可实现连续操作，适于大规模制备手性胺，产物的对映体过量值达70%以上，可满足作为农药中间体的要求。本发明对于精异丙甲草胺中间体的合成时2‑乙基‑6‑甲基苯胺/催化剂（S/C）为10000具有较好的结果，达到95%收率，75%对映选择性，具有很好的工业实用性。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种基于果糖衍生的吡啶醇类手性配体应用于酮的不对称还原胺化的方法。

背景技术

手性胺化合物是重要的有机合成中间体，可用于制备具有生物活性的各种天然及非天然化合物。近年来，合成手性胺的主要方法包括亚胺、烯胺的不对称氢化和不对称还原胺化。其中不对称还原胺化是一种绿色、环保、高效的合成手性胺类化合物的方法。它是在手性催化剂及其他助剂的帮助下，使酮类化合物与胺源直接反应生成手性胺类化合物。此反应省略了不对称氢化中制备亚胺或烯胺中间体的步骤，提高了手性胺的产率和反应的原子经济性。

1999年，Hans-Peter Jalett(Jalett H.P.,Spindler F.,HanreichR.G.US5886225[P],1999)等利用二茂铁双膦配体成功催化不对称氢化亚胺合成手性异丙甲草胺后，尝试以2-甲氧基丙酮与2-乙基-6-甲基苯胺反应，使用Ir-XyliPhos催化得到手性异丙甲草胺，取得了99％的产率和76％的对映选择性。这是真正意义上的不对称还原胺化反应的首次成功。但是由于底物酮会被还原成相应的醇，底物胺或者手性胺产物会与过渡金属络合，从而抑制了催化剂的催化活性；由于其催化剂用量是亚胺不对称还原的催化剂用量的100倍，因此工业化生产还是采用亚胺不对称还原的方法。但是他们的研究结果为手性胺的合成开创了新的反应思路。

2003年，Yongxiang CHi(Y.X.Chi,Y.G.Zhou,X.M.Zhang J.Org.Chem.2003,68,4120-4122)报道了以4-甲氧基苯胺为胺源与芳香酮进行直接不对称还原胺化反应，在Ir-(S,S)-f-Binaphine催化下可以得到手性α-芳基胺产物，其产物产率大于93％，对映选择性最高达到96％，然而该催化体系对脂肪酮并不适用。

因此，发展高活性、高立体选择性、底物适用广不对称还原胺化的催化剂，具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种基于果糖衍生的吡啶醇类手性配体应用于酮的不对称还原胺化的方法，解决的技术问题是：铱/果糖衍生的吡啶醇类手性配体体系催化活性高、对映选择性高，产物的对映体过量值(ee值)达70％以上，还原胺化反应操作简单、条件温和、原子经济性高，适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种基于果糖衍生的吡啶醇类手性配体应用于酮的不对称还原胺化的方法，该方法采用手性催化剂Ir-L，酮与胺直接不对称还原胺化制备手性胺；

所述手性催化剂Ir-L由铱-环辛二烯络合物和果糖衍生的吡啶醇类手性配体在溶剂中原位配位生成。

一种基于果糖衍生的吡啶醇类手性配体应用于酮的不对称还原胺化的方法，该方法具体为：

在氮气保护下，将铱-环辛二烯络合物与果糖衍生的吡啶醇类手性配体溶于溶剂，室温下搅拌10分钟，加入溶于溶剂的底物胺、酮及添加剂，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20-100bar，20-100℃下反应1-24小时，慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物手性胺。

所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯；

所述添加剂为钛酸异丙酯、钛酸乙酯或钛酸甲酯；