[发明专利]一种肾外髓质分泌钾通道抑制剂的晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及一种肾外髓质分泌钾通道抑制剂的晶型及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种肾外髓质分泌钾通道(ROMK)抑制剂的L‑酒石酸盐的IV晶型及其制备方法。该IV晶型具备良好的化学稳定性和晶型稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。

技术领域

本发明涉及肾外髓质分泌钾通道抑制剂的晶型及其制备方法。

背景技术

加强肾脏的盐重吸收功能，会引发高血压风险。相反，抑制肾脏的重吸收功能，可以促进尿液的排泄，起到利尿降压的功效。常见的利尿剂有噻嗪类利尿药，作为美国一线降压药，主要作用于Na⁺-Cl转运载体；Loop利尿剂对肾功能受损患者更为有效，主要通过Na⁺-K⁺-2Cl^-转运蛋白发挥作用。但这两种利尿剂均会引起低血钾症(症状：虚弱、疲劳、肌肉痉挛、便秘和心律问题如心律不齐)，增加心血管疾病的发病率和致死率的风险。

肾外髓质分泌钾通道(renal outer medullary potassium channel,ROMK)也称内向性整流型钾离子通道1.1(inward-rectifying potassium channels 1.1,Kir1.1)。ROMK离子通道可以通过肾脏髓袢升支粗段(TAL)的顶端膜电导，与Na⁺-K⁺-2Cl^-共转运蛋白NKCC2(负责NaCl转运)协同作用，调节Na⁺的重吸收。研究发现，ROMK与肾脏的分泌通道有直接的关联，敲除ROMK基因，小鼠TAL和CCD的35-pS离子通道和TAL其它K⁺离子通道缺失。球旁细胞增生症(Batter syndrome)是一种常染色体隐性遗传性疾病，表现为肾脏大量盐流失，低血钾症，血压较低。球旁细胞增生症主要由ROMK或Na⁺-K⁺-2Cl^-共转运蛋白的突变引起的，不同的是由ROMK突变引起的球旁细胞增生症的低血钾症较Na⁺-K⁺-2Cl^-共转运蛋白突变引发的球旁细胞增生症有极大的缓和。综上，抑制ROMK的功能，可以在不引起低血钾症的情况下，有效抑制Na⁺-K⁺-2Cl^-转运蛋白的盐重吸收功能，促进尿液的排泄，起到利尿降压的功效。

WO2016091042A1(公开日2016.06.16)公开一种肾外髓质分泌钾通道(ROMK)抑制剂，其化学名为(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺，相对于其他ROMK抑制剂，该化合物增加了极性基团，在保持ROMK抑制剂活性的基础上，降低了ClogP，提升了hERG选择性，增加了安全性，结构如式(III)所示：

作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶体结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶体结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善式(III)所示化合物的各方面性质是很有必要的。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺酒石酸盐(如式(II)所示)的IV晶型及其制备方法，该晶型具备良好的稳定性。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种水合物，其特征在于，所述水合物由式(II)所示化合物与水分子结合而成，所述式(II)所示化合物结构为