[发明专利]嘧啶并噻唑类杂环化合物，组合物及其治疗淋巴细胞白血病的用途

说明书

本发明涉及嘧啶并噻唑类杂环化合物，组合物及其治疗淋巴细胞白血病的用途，所述嘧啶并噻唑类杂环化合物具体为通式(I)所示的化合物，通式(I)的各取代基如说明书中的定义。本发明还涉及所述通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或含其的药物组合物通过抑制JAK3酪氨酸激酶，进而治疗肿瘤疾病，特别是用于治疗伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的用途。

技术领域

本发明涉及嘧啶并噻唑类杂环化合物，组合物及其治疗淋巴细胞白血病的用途，属于医药技术领域。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTKs)通过控制细胞的信号传导通路调节细胞的生长、分化、凋亡等一系列生理生化过程，是抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。受体型酪氨酸激酶是一类横跨细胞膜的激酶，具有配体结合的胞外结构域、跨膜结构域和起激酶作用—在磷酸化特定酪氨酸残基并且由此影响细胞增殖的胞内结构域。在众多的癌症中(如肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤)均已发现所述激酶的异常表达。

新近研究显示：淋巴细胞白血病中基本都存在JAK3基因突变，JAK-STAT抑制剂是治疗淋巴瘤患者的有效途径。正在进行三期临床研究评估的一种治疗类风湿疾病的JAK抑制剂，也能诱导细胞凋亡，促使淋巴瘤细胞株死亡(Cancer Discov.2012,2,591-597)，这为JAK3抑制剂用于治疗淋巴细胞白血病提供了一个重要依据和新的思路。

鉴于治疗白血病的迫切需要，本领域有必要开发作用机制独特，结构新颖的抗淋巴细胞白血病药物。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种嘧啶并噻唑类杂环化合物或其药学上可接受的盐，该类化合物具有良好的抗淋巴细胞白血病活性。

本发明的另一目的在于提供含所述嘧啶并噻唑类杂环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本发明的再一目的在于提供所述嘧啶并噻唑类杂环化合物或其药学上可接受的盐，或所述组合物的用途。

一方面，本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(I)所示的化合物具有如下结构：

其中，

X选自NH或O；

R₁选自氢、氯、甲基、氟或甲氧基；

R选自

在一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物具有I-1～I-9所示的结构：

优选地，所述通式(I)所示的化合物为I-3。

如上所示结构化合物为嘧啶并噻唑类杂环化合物，抗肿瘤活性性筛选显示本发明中的化合物具有较强的抑制淋巴细胞瘤细胞(Ramos细胞和Raji细胞)增殖能力，部分化合物显示出比参照药物Spebrutinib和HM71224预料不到的更加优良的抗JAK3激酶活性。作为一类结构新颖的分子，本发明中的化合物具有开发成新型高效JAK3抑制剂的潜力，对治疗相关的肿瘤疾病尤其是淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病有较大的应用价值。

前述I-1～I-9所示的结构分别具有如下名称：

(I-1)N-[3-[[2-[[3-4-(2-(4-吗啉基)丙氧基)苯基]氨基]噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺；

(I-2)N-[3-[[2-[[3-甲基-4-(2-(4-吗啉基)丙氧基)苯基]氨基]噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；