[发明专利]一种不对称合成(R)-西那卡塞的方法

说明书

本发明公开了一种不对称合成(R)‑西那卡塞的新方法。该方法以外消旋的2‑溴丙酸(4‑甲氧基苄基)酯为起始原料，在CoI₂和手性配体的催化下与2‑萘基溴化锌发生不对称Negishi交叉偶联反应，生成(R)‑2‑(1‑萘基)丙酸(4‑甲氧基苄基)酯，然后经LiOH还原，与草酰氯生成(R)‑2‑(1‑萘基)丙酰氯，再与氨水反应生成(R)‑2‑(1‑萘基)丙酰胺，接着经过霍夫曼降解得到(R)‑1‑萘乙胺，然后与3‑(三氟甲基)苯丙酸反应生成(R)‑N‑(1‑萘乙基)‑3‑(3‑三氟甲基苯基)丙酰胺，最后经LiAlH₄还原得到(R)‑西那卡塞。本发明首次利用钴催化的不对称Negishi交叉偶联反应构建(R)‑西那卡塞的手性中心，反应条件温和，对环境友好，产物光学纯度高(99％ee)。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新的不对称合成(R)-西那卡塞的方法。

背景技术

(R)-西那卡塞(Cinacalcet，式1)是一种第二代拟钙剂，其盐酸盐临床主要用于治疗持续性甲状旁腺功能亢进与肾移植后甲状旁腺功能亢进，维持病人正常的血清钙水平与血液中甲状旁腺激素水平(Carrasco,F.R.；Perez-Flores,I.；Calvo,N.；Ridao,N.；Sanchez,A.；Barrientos Transplant.Proc.2009,41,2385-2387.)。由于(R)-西那卡塞具有重要的生理活性，目前已有许多学者对其合成方法进行了研究。合成(R)-西那卡塞的关键是构建手性叔碳中心。目前，获得(R)-西那卡塞主要有外消旋体拆分法、酶催化法与不对称催化法。

(1)外消旋体拆分法主要包括利用(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸对外消旋西那卡塞进行动力学拆分(Rao,D.R.；Kankan,R.N.；Birari,D.；Pat WO 2010010359,2010,1,28.)，以及利用(-)- 酒石酸或(-)-扁桃酸对外消旋萘乙胺(合成西那卡塞的重要中间体)进行动力学拆分(Dwivedi, S.P.D.；Prasad,A.；Desai,J.A.；Naik,A.V.；Pat WO 2014178068,2014,11,6.Kankan,R.N.；Rao, D.R.；Birari,D.R.；Curtis,P.A.；Pat WO 2010100429,2010,9,10.)

(2)酶催化法主要是利用转氨酶催化的1-乙酰基萘的不对称氨化反应以及酮还原酶催化的1-乙酰基萘的生物还原反应，构建(R)-西那卡塞的手性叔碳中心(Marx,L.；Rios-Lombardia, N.；Farnberger,J.F.；Kroutil,W.；Benitez-Mateos,A.I.；Lopez-Gallego,F.；Moris,F.； Gonzalez-Sabin,J.；Berglund,P.Adv.Synth.Catal.2018,360,2157-2165.)。

(3)不对称催化法主要包括利用铑催化的脂肪亚胺的不对称芳基化反应(Kato,N.；Shirai, T.；Yamamoto,Y.Chem.-Eur.J.2016,22,7739-7742.)，与酮的不对称还原氨化反应(Pan,Z.； Shen,L.；Song,D.；Xie,Z.；Ling,F.；Zhong,W.J.Org.Chem.2018,83,11502-11509.)，构建(R)- 西那卡塞的手性叔碳中心。

虽然关于(R)-西那卡塞的不对称合成研究已有一些成功的事例，但依然存在需要酶试剂、反应条件苛刻等一些问题。因此，研究高效的、对环境友好的、反应条件温和的不对称合成 (R)-西那卡塞的方法具有重要的理论意义与巨大的应用价值。

发明内容