[发明专利]原位可交联的聚合物组合物及其方法

说明书

公开了一种用于在伤口中原位交联的生物相容的聚合物组合物，包含：1)能够在伤口表面交联的一种或多种多聚阴离子聚合物例如藻酸盐或透明质酸盐和2)一种或多种多聚阳离子聚合物，例如壳聚糖或DEAE‑葡聚糖，其辅助固化过程以及加速止血而无需加压。所述生物相容的聚合物组合物还可包含交联剂例如水性氯化钙。本发明涵盖初始聚合物组合物、在伤口部位交联并整合的固化基质，包括使用、应用和交联所述组合物的方法。

本申请是申请号为201280055699.0、申请日为2012年11月12日、发明名称为“原位可交联的聚合物组合物及其方法”的专利申请的分案申请，而该申请201280055699.0是PCT申请PCT/US2012/064670的中国国家阶段申请，其要求2011年11月13日提交的临时专利申请第61/559,110号的权益,其通过引用全文并入本文。

技术领域

本发明一般涉及使用生物相容聚合物制品的组合物，并且具体地涉及伤口愈合、血液凝固和化妆品用途中使用的亲血(hemophilic)聚合物基质。

背景技术

伤口愈合是复杂的，精密协调的过程，涉及各种细胞和基质组分的相互作用，以初步建立临时组织并且之后将其重塑同时形成成熟的替代物。最初，止血的血小板栓重新建立限制感染且限制脱水的屏障，并且引发第一波细胞浸润。这主要是由提供先天性和获得性免疫两者的白细胞组成。这些细胞产生酶和生物杀灭分子以消除微生物污染；然而，这些相同的防御机制对于再生失去的组织所需的角质形成细胞、成纤维细胞和内皮细胞是不利的。因此，随着治疗进行，炎性阶段的事件和过程需要消退。

在被污染的表面进行皮肤伤口修复的情况提出了特别的挑战。如果伤口被感染，当随着炎性阶段变成慢性，正常的愈合被破坏，抑制再生阶段。进一步地，微生物和白细胞两者释放的酶损坏伤口组织以及周围的皮肤。因此，关键是要确保适当愈合，以防止正常皮肤伤口污染正在建立的感染。

伤口愈合通常分为三个阶段：炎性阶段，增殖阶段和重塑阶段。纤连蛋白已经被报道参与在伤口愈合过程中的每个阶段，特别是通过产生入侵的细胞将附着的骨架。最初，许多介质释放到伤口部位，例如纤连蛋白和纤维蛋白原。纤连蛋白促进炎性细胞迁移到伤口和单核细胞的碎片吞噬作用。此后，血管生成和再上皮化发生。在这个阶段，纤维连接蛋白对血管内皮细胞施加趋化活性并促进上皮细胞和成纤维细胞迁移到基底膜上。纤连蛋白在重塑阶段似乎也是必要的，其中它在胶原纤维的组构中起主要作用。纤维状的胶原蛋白最后形成增强组织的抗拉强度的纤维束，使得伤口闭合。

水凝胶通常被用作促进伤口愈合过程的局部制品。由于凝胶组合物的肿胀程度、生物相容性、渗透性和溶胀动力学的特性，而已经选择凝胶组合物。这类化合物的实例包括乙烯基聚合物(例如聚丙烯酸)、纤维素和纤维素衍生物。聚丙烯酸聚合物，也被称为卡波姆，已经因其在向皮肤伤口提供纤连蛋白上的优越性而被使用。

天然存在的生物聚合物在组织工程、再生医学、药物递送、医用植入物、整形外科和其他领域中获得应用。这类产品具有包括透明质酸(HA)、壳聚糖、肝素、硫酸软骨素、藻酸盐以及其它葡糖胺和葡糖胺聚糖、其它多糖及其衍生物的组分。

以组合形式，纤连蛋白(以及类似的蛋白质)的浓度已与海藻酸盐一起用于治疗慢性溃疡。敷料系统已经通过冻干过程固化，将凝胶转化成纤维。这一过程产生具有亲水特性的海绵样结构。流体存在时，可以将敷料返回到凝胶样状态，吸收高达20倍于自身重量的伤口渗出物。敷料因其海绵样结构和保湿性而在伤口治疗后容易被除去。然而，一旦与盐水溶液水合，纤连蛋白-纤维素敷料不会在去上皮化的人体皮肤表面上提供所需的纤维保护膜。然后，在去除敷料时进行清创以除去任何坏死物质。

因此，在急性和慢性伤口的治疗中存在问题，包括延迟愈合、减少的肉芽形成和上皮化，以及持久性伤口炎症。受损伤口愈合可能导致其他并发症和问题，例如感染、疼痛和慢性(非愈合)伤口的发展。