[发明专利]一种紫杉醇和咔唑类STAT抑制剂马来酸盐晶型I联合用药物组合物

权利要求书

1.一种紫杉醇和咔唑类STAT抑制剂马来酸盐晶型I联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的STAT3抑制剂晶型I组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的STAT3抑制剂晶型I的质量比为(0.14-0.22)：1；其中，式(I)所示的STAT3抑制剂的化学名为4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐，化学式为：

2.如权利要求1所述的一种紫杉醇和咔唑类STAT抑制剂马来酸盐晶型I联合用药物组合物，其特征在于：4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺马来酸盐的I晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.9±0.2°、9.3±0.2°、14.8±0.2°、16.3±0.2°、25.5±0.2°处显示特征峰。

3.如权利要求1所述的一种紫杉醇和咔唑类STAT抑制剂马来酸盐晶型I联合用药物组合物，其特征在于：4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺马来酸盐的I晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.9±0.2°、7.9±0.2°、9.3±0.2°、13.6±0.2°、14.8±0.2°、16.3±0.2°、18.4±0.2°、21.5±0.2°、23.0±0.2°、24.3±0.2°、25.5±0.2°、28.9±0.2°、32.2±0.2°处显示特征峰。

4.如权利要求1所述的一种紫杉醇和咔唑类STAT抑制剂马来酸盐晶型I联合用药物组合物，其特征在于：4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺马来酸盐的I晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.0±0.2°、6.9±0.2°、7.9±0.2°、9.3±0.2°、13.6±0.2°、14.8±0.2°、16.3±0.2°、18.4±0.2°、21.5±0.2°、23.0±0.2°、24.3±0.2°、25.5±0.2°、28.9±0.2°、32.2±0.2°、34.4±0.2°处显示特征峰。

5.如权利要求1所述的一种紫杉醇和咔唑类STAT抑制剂马来酸盐晶型I联合用药物组合物，其特征在于：4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺马来酸盐的I晶型的制备方法，包括如下步骤：

步骤a:2-羟基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；

步骤b：式(1)的化合物环合制得式(2)的化合物；

步骤c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；

步骤d：式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物；

步骤e：4-硝基苯甲酸甲酯与缩二脲环合制得式(5)的化合物；

步骤f：式(5)的化合物氯代制得式(6)的化合物；

步骤g：式(6)的化合物与式(4)的化合物反应制得式(7)的化合物；

步骤h：式(7)的化合物与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-乙基-9H-咔唑反应制得式(8)的化合物；

步骤i：式(8)的化合物还原氢化制得式(9)的化合物；

步骤j：式(9)的化合物与烯丙酰氯反应制得式(I)的化合物；

步骤k：式(I)的化合物与马来酸反应制得式(I)化合物马来酸盐，将所得马来酸盐加入异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂中，回流，0-5℃析晶，即得4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺马来酸盐I晶型，反应路线如下：