[发明专利]一种治疗运动障碍用药物罗匹尼罗中间体的制备方法

说明书

本发明属于药学技术领域，具体涉及一种治疗运动障碍用药物罗匹尼罗中间体的制备方法。本发明以氧化铝为载体，采用铯离子为改性剂制备出铯离子改性的氧化铝负载的钯催化剂；铯离子的加入极大增强了Pd的催化活性，在氢气氛围下可将4‑(2‑硝基乙烯基)吲哚中的硝基和碳碳双键完全还原；解决了现有文献中采用金属氢化物还原难以操作且还原不完全的缺陷。

技术领域

本发明属于药学技术领域，具体涉及一种治疗运动障碍用药物罗匹尼罗中间体的制备方法。

背景技术

罗匹尼罗(ropinirole,商品名RequiP)是第二代多巴胺受体激动剂,系由葛兰素史克开发,1996年9月在英国首次上市。能有效、选择性地刺激多巴胺D受体。与左旋多巴(lveodopa)相比,能显著降低运动障碍的发生。

目前已有多种路线报道制备罗匹尼罗，浙江大学许惠钢对目前多种合成路线进行了对比分析(浙江大学，硕士学位论文，盐酸罗匹尼罗的合成，2006年)，其中以4-吲哚甲醛为原料合成罗匹尼罗具有路线短，制备方法简便的优点(US 2007/0032540A1)，制备路线如Scheme 1所示：

许惠钢在其硕士论文中指出4-吲哚甲醛不宜制备，经过十几年的技术发展，目前中间体4-(2-硝基乙烯基)吲哚已经有公斤级原料在国内市场上售卖，所以该路线具有了可工业化应用前景。但4-(2-硝基乙烯基)吲哚在进行还原制备2-(1H-吲哚-4-基)乙胺时需要使用四氢化铝锂(LAH)，且还原收率不高。US 2007/0032540A1中分别尝试了四氢化铝锂(LAH)、二异丁基氢化铝(DIBAH)和双(2-甲氧基)氢化铝作为还原剂，但收率均不高，是由于还原过程中硝基和双键有时无法同时完全被还原(金属氢化物往往无法还原硝基，如J.Org.Chem.1984,49,4761-476中采用在甲醇中以硼氢化钠为还原剂，仅双键得到了还原，硝基仍保留)；且含铝的氢化物不稳定，不利于生产放大。

Pd/C是加氢还原中最经济和最常用的多相催化剂之一，US2007/0032540A1在说明书中提及在氢气的氛围下，采用Pd/C、Pd(OH)₂或PtO₂.H₂O作为催化剂用于催化4-(2-硝基乙烯基)吲哚还原制备2-(1H-吲哚-4-基)乙胺，但未给出任何实施例；申请人采用市售Pd/C作为催化剂进行试验，发现市售Pd/C无法将4-(2-硝基乙烯基)吲哚中的硝基和碳碳双键完全还原。

所以如何对Pd/C类似物进行改性，增强催化活性是决定能否采用Pd/C催化还原制备治疗运动障碍用药物罗匹尼罗中间体2-(1H-吲哚-4-基)乙胺的关键。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中金属氢化物和Pd/C催化剂在对4-(2-硝基乙烯基)吲哚在进行还原制备2-(1H-吲哚-4-基)乙胺时硝基和双键无法完全还原导致产品收率低的缺陷；本发明以氧化铝为载体，采用铯离子为改性剂制备出铯离子改性的氧化铝负载的钯催化剂；铯离子的加入极大增强了Pd的催化活性，在氢气氛围下可将4-(2-硝基乙烯基)吲哚中的硝基和碳碳双键完全还原；解决了现有文献中采用金属氢化物还原难以操作且还原不完全的缺陷。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂的制备方法，包括如下步骤：

1)将1-5mmol硝酸铯和10mmolPdCl₂置于500ml pH＝10.5-11.0的氨水溶液中搅拌均匀得浸渍液；

2)将浸渍液升温至40-50℃，然后向浸渍液中加入纳米氧化铝颗粒浸渍12h以上，浸渍结束后升温至100-120℃去除水分后保温干燥6-8h得铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂前体；

3)将铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂前体置于马弗炉中，在空气的氛围下于300-500℃煅烧得铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂。