[发明专利]一种三甲氧基黄酮水杨酸衍生物及其抗肿瘤活性

说明书

本发明公开了一种三甲氧基黄酮水杨酸衍生物，可作为肿瘤血管及肿瘤细胞糖酵解双靶点抑制剂，以阻断肿瘤组织已生成血管，以阻断肿瘤细胞的营养供应，同时抑制肿瘤细胞的糖酵解过程，使肿瘤细胞在没有营养的情况，也不能利用自身糖酵解进行增殖，从而加速肿瘤细胞的死亡。而本发明设计的肿瘤血管与糖酵解双靶点抑制剂具有两者的作用，但比联合用药更为安全方便。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种三甲氧基黄酮水杨酸衍生物、其制备方法及其用途。

背景技术

近年来，恶性肿瘤已成为全球人类最大杀手。人们谈癌色变，心存恐惧。除了源于专业信息的匮乏外，还有来自高发病率、低生存率、高死亡率的恐惧。2015 年中国癌症统计数据分析显示，我国2015年新增约429.2万肿瘤病例，肿瘤死亡病例或超过281.4万。2016年美国临床肿瘤学会(ASCO)报告预计，全球在2030年被诊断的肿瘤患者将达到2200万。而中国人口老龄化基数大，并受空气、食品等影响，肿瘤发病率将会更高。肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。生长旺盛，常呈持续性生长。在过去几十年中，化学疗法被认为是提高肿瘤患者存活率最有效的方法。然而，化疗药物的低疗效和毒副作用往往导致大多数肿瘤患者终止化学疗法。因此，高效率，低毒副作用的抗肿瘤药物的研究存在着重大的挑战和需求。

目前，由于天然产物的生物活性大，毒性低，副作用少，生物活性天然产物的衍生化作为发现新型肿瘤化疗药物的有效策略引起了广泛的关注。黄酮类化合物是多酚类天然化合物，广泛存在于植物中，例如水果，蔬菜，大豆以及浆果等。黄酮类化合物具有显着的生物活性，尤其让人关注的是抗肿瘤作用(Free Radic. Biol.Med,2008,44(4):657-670，Eur.J.of Med.Chem,2014,84:206-239，Eur.J.of Med.Chem,2016,122:43-54)。

肿瘤的生长与生存均需由血管提供充足的氧气和养分，并排除代谢废物，因此，肿瘤血管靶向疗法应运而生，成为一种有效的肿瘤治疗策略。根据作用机制的不同，肿瘤血管靶向药物(vascular targeted agent，VTA)可分为2种：新生血管抑制剂和血管阻断剂。最早被报道作为血管阻断剂来治疗肿瘤的类黄酮是黄酮醋酸(flavone acetic acid,FAA)(Pharmacology & Therapeutics. 2015,153:107-124)。目前处于临床研究阶段的血管阻断剂候选药中，主要作用靶点均为微管蛋白(Tubulin)，表现为抑制微管蛋白聚集形成微管。

据临床研究表明，单独使用血管阻断剂的疗效并不好，常需要与其它药物联用，这是因为当肿瘤血管被阻断后，肿瘤细胞依旧可以通过自身糖酵解产生能量存活。正常细胞产生能量分为有氧呼吸与无氧呼吸两种途径，但是异常增生组织和肿瘤细胞在有氧或无氧条件下，都主要依靠糖酵解产生产生所需的能量。这种现象被称为瓦伯格(Warburg)效应，即使在氧充足的条件下，肿瘤细胞仍偏好于采用糖酵解方式进行葡萄糖代谢，而不是产生ATP效率更高的线粒体氧化磷酸化方式。