[发明专利]一种手性催化剂的合成工艺

说明书

本发明涉及一种手性催化剂手性二苯基脯氨醇及其盐酸盐的低成本高效的合成工艺。本发明采用商业上容易得到、更绿色环保的原料，采用“一釜法”操作，经过酯化反应、氨基上Boc保护基、格式化反应、脱Boc保护基后得到高光学纯度二苯基脯氨醇盐酸盐。本发明简化了工艺，降低了生产成本，符合当今绿色化学的要求。本发明所述工艺制得的二苯基脯氨醇及其盐酸盐的含量大于99.0％，光学纯度不小于99.5％，总收率大于80％。

技术领域

本发明涉及一种手性催化剂的低成本高效的合成工艺，具体地说涉及一种手性二苯基脯氨醇及其盐酸盐的低成本高效的合成工艺。

背景技术

手性催化和手性合成一直以来都是药物合成领域的研究热点，手性脯氨醇类化合物就是一类重要的手性试剂，可以用于羰基的不对称还原、羰基α位不对称烷基化以及羧酸的手性拆分。手性二苯基脯氨醇及其盐酸盐可由廉价的脯氨酸衍生而来，它们对许多反应表现出优秀的不对称催化作用。

1988年，Corey等(Angew.Chem.Int.Ed.1998,37,1986-2012)以手性二苯基脯氨醇和硼烷四氢呋喃为原料合成了恶唑硼烷B-H-4，还用手性二苯基脯氨醇和甲基硼酸合成了B-Me-4。苯乙酮在0.1当量的B-H-4催化作用下反应可得到97％ee的R-1-苯乙醇。Corey，Bakshi和Shibata将此类催化剂命名为CBS，此类还原反应称为CBS不对称还原。优异的不对称催化作用和温和的反应条件使手性二苯基脯氨醇广泛应用于不对称合成领域中，并由此衍生出许多重要的手性催化剂，因此，手性二苯基脯氨醇在市场上具有重大的商业价值。

国内外均有文献报道在实验室合成手性二苯基脯氨醇的方法，但适用于工业化生产、并具有高质量、低成本、操作工序简单的工艺仍然是高度期待的。

1991年，Mathre等(J.Org.Chem.1991,56,751-762)以L-脯氨酸为原料，光气和三乙胺引入保护基，合成(S)-二苯基脯氨醇，此合成工艺采用毒性较大的光气引入保护基，且化合物S-1结构不稳定，其合成路线如下：

1)向L-脯氨酸中滴加光气的甲苯溶液，反应完毕后得到氨基被保护的脯氨酸溶液，将上述混合反应混合物在15～25℃蒸干，除去氯化氢和多余的光气。

2)残留物用四氢呋喃溶解，溶液保持0～5℃，加入三乙胺，反应结束后得到含有酸酐结构的化合物S-1。

其中S-1的四氢呋喃溶液即使在零摄氏度，也能迅速聚合，并释放二氧化碳。S-1结构的不稳定性不利于此工艺的工业放大。

3)控温-15℃～-10℃，将S-1的四氢呋喃溶液滴加到苯基氯化镁的四氢呋喃或苯基溴化镁的四氢呋喃溶液中，得到S-2。

4)将第3步的产物加入到2M的硫酸水溶液中，过滤除去硫酸镁沉淀，用四氢呋喃冲洗滤饼3次。将滤液旋蒸，降温到0～5℃后过滤。滤饼用水洗两次除去多余的硫酸，用乙酸乙酯洗三次除去副产物二苯甲酮和三苯甲醇，得到(S)-二苯基脯氨醇的硫酸盐，两步产率为73％。

5)(S)-二苯基脯氨醇的硫酸盐用氢氧化钠中和转化成自由碱。

2014年，余磊等(科学技术与工程,2014,14(13):256-258)在Mathre等的基础上改进了手性二苯基脯氨醇的合成工艺。余磊等用三光气替代光气引入保护基，再与苯基溴化镁格式试剂反应得到二苯基脯氨醇。三光气虽比光气的甲苯溶液对环境和人体的危害性小，但是其仍有毒性。此设计路线成本较高的格式试剂用量是脯氨酸的6倍，并且与格式试剂反应时反应温度要控制在-5℃时，才能达到最高产率，其最高产率为68％，这些都制约了此方法的工业化应用。