[发明专利]一种头孢替坦侧链的合成方法

说明书

本发明涉及一种头孢替坦侧链的合成方法，以丙二腈和二硫化碳为原料，其合成路线如下：本发明的优点在于：本发明合成方法，原辅料都比较大众化，没有冷门的化工原料，且没有特殊的、危险的化学反应，反应条件也比较温和，无需高温、高压、深冷等反应条件，因为原料比较大众化，因此制备成本低，收率也处于较高的水平，收率可达83％以上，能够满足国内、外供应需求。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种头孢替坦侧链的合成方法。

背景技术

头孢替坦是迄今为止第二代头孢菌素(头霉素)中半衰期最长的药物。头孢替坦与青霉素结合蛋白具有很强的亲和力和结合性，它阻断细菌细胞壁粘肽的合成，从而发挥其抗菌活性。它的侧链之一3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐，目前在国内没有生产，而国外已经有客户在国内寻求该产品。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种头孢替坦侧链3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐的合成方法，以满足国内、外供应需求。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种头孢替坦侧链的合成方法，所述头孢侧链为3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐，其创新点在于：所述合成方法包括如下步骤：

(1)2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)的制备：

S1：在反应容器中依次加入甲醇和氢氧化钾，然后搅拌至固体全部溶解；

S2：将上述溶液冷却至10～20℃，然后滴加丙二腈，滴加完后，控制在15～20℃下搅拌3～4h，接着滴加二硫化碳；

S3：二硫化碳滴加结束后，降温至10～15℃，并在10～15℃下搅拌4～6h，然后过滤，滤饼用丙酮洗涤，并在45～55℃减压干燥11～13h，得2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)；其中，2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)制备的方程式如下：

(2)3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐的制备：

S1：在反应容器中依次加入甲醇、水和2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)，然后搅拌至固体全部溶解；

S2：将上述溶液冷却至-5～5℃，然后控至0～5℃下滴加双氧水，滴完搅拌4～6h，然后降温至-5～2℃，并在-5～2℃下滴加氢氧化钾的甲醇溶液；

S3：氢氧化钾的甲醇溶液滴加结束后，控温≤60℃，将反应液浓缩，浓缩结束后降至室温，然后加入乙醇，搅拌1～2h，再滴加四氢呋喃，并搅拌3～4h，过滤，滤饼用乙醇和四氢呋喃的混合溶液洗涤，并在45～55℃减压干燥11～13h，得3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐；其中，3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐制备的方程式如下：

(3)3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐的制备：

S1：在反应容器中依次加入水和氢氧化钾，然后搅拌至固体全部溶解；

S2：向上述溶液中加入3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐，升温至60～63℃，并搅拌2～3h，然后降至室温，再滴加甲醇，并静置3～4h，生成沉淀物；

S3：将生成的沉淀物用硅藻土过滤器过滤，控温≤60℃将滤液减压浓缩，然后降至室温，然后加入甲醇和乙醇，并室温搅拌4～6h，然后过滤得滤饼；

S4：用甲醇和乙醇的混合溶液洗涤滤饼，并在45～55℃减压干燥11～13h，得3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐；其中，3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐制备的方程式如下：

进一步地，所述制备过程中采用的氢氧化钠均选用质量浓度百分比为92～98％的氢氧化钠。