[发明专利]一种替诺福韦的合成方法

说明书

本发明公开了一种替诺福韦的合成方法，本方法以对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(TSDEP)、(R)‑9‑(2‑羟基丙基)腺嘌呤(HPA)、固体碱催化剂如KOH/Al₂O₃、强酸性阳离子交换树脂等为原料，经缩合、水解两步反应及过滤、减压蒸馏、冷却等后处理操作得到产物。本发明方法具有原料来源充足、价格低廉，合成工艺安全性高、产品收率高、三废污染少、固体碱催化剂和强酸性阳离子交换树脂易回收再生后套用等特点，具有较高的工业化价值。

技术领域

本发明涉及一种替诺福韦的合成方法，属医药化工领域。

背景技术

替诺福韦，化学名为(R)-{[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}膦酸，或(R)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤，其结构式为：

富马酸替诺福韦酯是用于治疗HIV、HBV的一线抗病毒治疗药物，替诺福韦是制备富马酸替诺福韦酯的关键中间体。

文献公开了多种替诺福韦的合成路线，如中国专利CN 102899367公开了一种以一氯丙酮为原料，经酵母催化还原，与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯缩合，再与腺嘌呤缩合、水解的四步反应法。如中国专利CN 101906119公开了一种以(R)-1,2-丙二醇为原料，经(取代)三苯基氯甲烷的端位羟基保护、与磺酰氧甲基膦酸二酯的缩合、脱(取代)三苯甲基保护基、端羟基的磺酸酯化、与腺嘌呤缩合、水解的六步反应法。如中国专利CN 102060876公开了一种以(R)-碳酸丙烯酯为原料，经与腺嘌呤的缩合、与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的缩合、嘌呤环6位氨基的对甲苯磺酰化保护、水解和嘌呤环6位氨基的去对甲苯磺酰化五步反应法等。

目前最常用的替诺福韦合成方法是经(R)-碳酸丙烯酯与腺嘌呤的缩合、再与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的缩合、水解的三步反应法，其中不同工艺的主要差别在于两步缩合反应所用的碱和溶剂，以及水解反应所用的试剂或催化剂等反应条件。如中国专利CN101279987公开的替诺福韦合成方法，第一步缩合反应使用氢氧化钠/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，收率仅49.8%，第二步缩合反应使用氢氧化钠水溶液，收率仅40-45%，含量仅60-65%，水解使用三甲基溴硅烷/乙腈，收率仅80%。该方法总收率低，成本高，腐蚀性大，污染严重。如中国专利CN 105985381公开的替诺福韦合成方法，以叔丁醇钾/钠加氯化镁，以及氢化钠/氨基钠加叔丁醇加氯化镁代替叔丁醇镁为碱进行第二步缩合反应，两步收率为73%。该方法收率低，成本高，工序多，操作繁琐。如中国专利CN 107573381公开的替诺福韦合成方法，以叔丁醇钠加氯化镁代替叔丁醇镁为碱进行第二步缩合反应，水解反应使用氢溴酸，三步反应一锅完成，总收率64%，含量达99.5%。该方法虽然产品含量较高，但收率低，成本高，氢溴酸腐蚀性强，三废污染严重。

以(R)-碳酸丙烯酯、腺嘌呤等为原料的三步反应法的路线如下所示：

中国专利CN 103374039还公开了一种以(R)-环氧丙烷为原料，经与腺嘌呤的缩合、与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的缩合、水解的三步反应法，其中第一步反应的烷基化剂以(R)-环氧丙烷代替(R)-碳酸丙烯酯，得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤，第二步和第三步反应与前面介绍方法的后两步反应完全相同。第二步反应使用叔丁醇镁/DMF，前两步缩合收率82%，水解使用40%氢溴酸，收率85%。

由此可见，目前替诺福韦的生产工艺存在安全性差、收率低、成本高、三废多等缺点。因此寻找成本低、操作简单、三废少、质量好的替诺福韦合成工艺具有重要的实际意义。

发明内容

为了克服替诺福韦合成技术中存在的成本高、三废严重、腐蚀性强等缺点，本发明提供了一种替诺福韦的合成方法。