[发明专利]一种抗癌活性的化合物

说明书

本发明提供了式1化合物以及其合成与使用方法。优选化合物为c－Met蛋白质激酶的有效抑制剂，且可用于治疗异常细胞生长病症，例如癌症。

技术领域

本发明一般性涉及新的化学化合物与方法。更具体的说，本发明提供了具有蛋白质酪氨酸激酶活性的氨基杂芳基化合物，及合成与使用这样的化合物的方法。优选化合物为可用于治疗异常细胞生长(例如癌症)的c-Met抑制剂。

背景技术

肝细胞生长因子(HGF)受体(c-MET或HGFR)受体酪氨酸激酶(RTK)已在许多人类癌症中被证实涉及肿瘤生成、伴有增强的细胞能动性与侵入的肿瘤进展、以及转移(参阅，例如Ma，P.C.，Maulik，G.，Christensen，J.Salgia，R.(2003b).Cancer Metastasis Rev，22，309-25；Maulik，G.，Shrikhande，A.，Kijima，T.，Ma，P.C.，Morrison，P.T.Salgia，R.(2002b).Cytokine Growth Factor Rev，13，41-59)。c-MET(HGFR)可在各种人类癌症中(包括小细胞肺癌(SCLC))通过过度表达或突变而被活化(Ma，P.C.，Kijima，T.，Maulik，G.，Fox，E.A.，Sattler，M.，Griffin，J.D.，Johnson，B.E.Salgia，R.(2003a).Cancer Res，63，6272-6281)。

c-MET为受体酪氨酸激酶，它被Met原癌基因编码，并转导肝细胞生长因子(HGF)的生物学作用，该因子亦被称为分散因子(SF)。Jiang等人，Crit.Rev.Oncol.Hematol.29：209-248(1999)。c-MET与HGF在许多组织中表达，尽管其表达通常主要是分别被局限于上皮与间叶来源的细胞中。c-MET与HGF是正常哺乳动物发育所需要，且已被证实在细胞迁移、细胞增生与存活、形态发生分化及3-维管状结构(例如肾管细胞、腺形成等)的机体形成上是重要的。除了其对于上皮细胞的作用以外，HGF/SF已被报告是一种血管形成因子，且在内皮细胞上的c-MET发出信号可诱发血管生成所必须的许多细胞应答(增生、活动、侵入)。

已证实c-MET受体被表达于许多人类癌症中。c-MET及其配体HGF亦已被证实是以高水平共表达于多种人类癌症(特别是肉瘤)中。但是，由于此受体与配体经常通过不同细胞类型表达，故c-MET发出信号最常通过肿瘤-基质(肿瘤-宿主)交互作用调节。再者，c-MET基因放大作用、突变及重排已被发现于人类癌症的亚族中。活化c-MET激酶的种系突变型的族群，易患多重肾脏肿瘤，以及在其它组织中的肿瘤。许多研究已使得c-MET及/或HGF/SF的表达与不同癌症类型的疾病进展状态产生关联(包括肺脏、结肠、乳房、前列腺、肝脏、胰脏、脑部、肾脏、卵巢、胃、皮肤及骨癌)。再者，c-MET或HGF的过度表达已被证实与不良预后及在许多主要人类癌症中的疾病演变有关联，包括肺脏、肝脏、胃及乳房。c-MET亦已直接牵涉癌症，而无成功治疗方案，例如胰腺癌、神经胶质瘤及肝细胞癌。

发明内容

本发明提供一种式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，

其中，Y为N或CR7；

R1、R2和R3相同或不同，并选自氢、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基烷基和苯基烷氧基；

R4选自氢、卤素、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂脂环基、-CN、-NO2、C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基；且R4中的各个氢原子选择性地被一或多个R6基团取代；

R5为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-NO2、-CN；