[发明专利]HIF-1α小分子激活剂在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的应用

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，具体地涉及HIF‑1α小分子激活剂在治疗神经退行性疾病特别是帕金森病中的应用。

本申请要求2017年8月18日提交的题为“HIF-1α小分子激活剂 FG-4592在帕金森病中的应用”的第201710713232.5号中国专利申请以及 2018年1月22日提交的题为“HIF-1α小分子激活剂在制备用于治疗神经 退行性疾病的药物中的应用”的第201810058933.4号中国专利申请的优先 权。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体地涉及HIF-1α小分子激活剂在治 疗神经退行性疾病特别是帕金森病中的应用。

背景技术

神经退行性疾病又称为神经退化性疾病，通常表现为脑或神经组织的 结构或功能的进行性丧失。这是目前世界上尚未解决的主要健康问题之一。 神经退行性疾病有若干种类型。以帕金森病(PD)为例，其又名震颤麻痹， 是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，主要病变在黑质和纹状体区域， 以运动减少、震颤、肌强直等运动症状及嗅觉减退、便秘、快动眼睡眠行 为障碍等非运动症状为本病的主要临床特征。此外，脑血管病、脑炎、抗精神病药物、外伤、中毒等也会导致类似运动减少、震颤、肌强直等运动 症状为临床特征的帕金森综合征。

WO2004108681A1、CN102977015B公开了下式的化合物以及该化合物 用于防治由缺氧诱导因子和/或促红细胞生成素调介疾病的药物的用途：

目前，现有技术中主要公开了该化合物的一些制备方法，但尚未公开 其在神经退行性疾病特别是帕金森病中的治疗效果。本领域亟需能够有效 治疗神经退行性疾病如PD的新药物。

发明内容

本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗 神经退行性疾病的药物中的应用：

其中

R¹选自氢、卤素和C_1-6烷基；并且

R²选自任选被取代的C_6-14芳基-O-基团，其中所述C_6-14芳基-O-基团通 过其中的氧原子连接至分子的剩余部分。

在优选的实施方案中，式(I)所示化合物具有以下结构式(Ia)：

在进一步优选的实施方案中，所述神经退行性疾病是帕金森病、帕金 森综合征、帕金森叠加综合征、阿尔茨海默病或肌萎缩性侧索硬化症，优 选帕金森病。

在一实施方案中，所述药物可以用于增加神经元细胞活力，减少细胞 凋亡。在又一实施方案中，所述药物可以逆转神经毒性药物引起的细胞线 粒体膜电位的下降、ATP含量的下降以及呼吸功能的下降。在另一实施方 案中，所述药物可以减少纹状体区域多巴胺能神经元的损伤，增加损伤区 域多巴胺及其代谢物的分泌。

附图说明

图1：MPP⁺抑制SH-SY5Y细胞增殖，促进细胞凋亡，影响HIF-1α的 表达。

图2：化合物FG-4592增加SH-SY5Y细胞中HIF-1α的表达并减轻MPP⁺诱导的细胞损伤。

图3：化合物FG-4592处理的多巴胺能神经元中线粒体功能得到明显改 善。

图4：化合物FG-4592改善了MPTP导致的小鼠行为障碍。

图5：化合物FG-4592减少了小鼠纹状体中MPTP诱导的多巴胺能神 经元的丢失。

具体实施方式