[发明专利]一种托法替布的合成方法

权利要求书

1.一种托法替布的合成方法，其特征在于所述合成方法包括如下步骤：

a、化合物Ⅱ与甲胺在有机溶剂中回流制备化合物Ⅲ；

b、化合物Ⅲ先经过还原反应，再经过氰基乙酰氯取代反应制备化合物Ⅳ；

c、化合物Ⅳ在碱、金属催化剂、配体及溴化钾条件下进行氢化反应制得化合物Ⅴ；所述的金属催化剂为[Rh(COD)₂]BF₄、配体为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；

d、化合物Ⅴ在对甲苯磺酸下经过消除反应，再与化合物Ⅵ反应制备化合物Ⅶ；

e、化合物Ⅶ在催化剂条件下进行不对称氢化反应制备终产品托法替布(Ⅰ)；所述的催化剂为(R)-2,2'-双(二苯基磷)-1,1'-联萘]二氯化钌(II)；

其合成路线如下：

2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a所述的有机溶剂为甲苯或二氯甲烷，化合物Ⅱ与甲胺摩尔比为1:1-1.1。

3.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤b中还原反应所用催化体系为LiAlH₄-AlCl₃；化合物Ⅲ、LiAIH₄、AlCl₃摩尔比为1:2-3:1；还原反应温度为20-25℃。

4.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤c使用的有机溶剂为异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一种或两种以上的混合物。

5.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤c所述的碱为乙醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、氢氧化钠或碳酸钠。

6.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤c金属催化剂、配体与化合物Ⅳ的摩尔比为0.001-0.002:0.001-0.002:1。

7.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤c氢化反应使用的氢气的压力为10-100bar。

8.根据权利要求7中所述的方法，其特征在于，步骤c氢化反应使用的氢气的压力为30bar。

9.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤d消除反应温度为90-100℃，化合物Ⅴ与对甲苯磺酸摩尔比为1:0.2-0.3。

10.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤e化合物Ⅶ与催化剂摩尔比为1:0.001-0.005。

11.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤e反应溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺或甲苯；氢化反应使用的氢气的压力为50-100psi。