[发明专利]含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用

说明书

本发明公开了一种含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用，含氮杂环类衍生物结构式为其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自‑H或者‑CN。在5μg/mL的相同浓度下，本发明化合物对HRCEC生长抑制率优于单抗药物Avastin。向玻璃体内注射给药后，本发明化合物能够减少病理性新生血管形成，说明本发明含氮杂环类衍生物式I或其盐可以用于治疗视网膜新生血管相关疾病的深入研发，所述疾病如视网膜静脉阻塞、增殖型糖尿病性视网膜病变、视网膜下新生血管膜、新生血管性青光眼、早产儿视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变等。

技术领域

本发明属于药物化学、药物活性测试等领域，涉及含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用。

背景技术

视网膜新生血管形成是视网膜静脉阻塞、增殖型糖尿病性视网膜病变、视网膜下新生血管膜、新生血管性青光眼、早产儿视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变等疾病共有的病理改变，其造成的渗出、出血和增生等病理改变对眼部结构和功能损害，是引起视力障碍的重要原因。新生血管形成是机体对慢性缺血作出的一种适应性代偿反应。组织的缺血、缺氧以及血流对血管壁切应力的改变均可触发炎性细胞在血管壁周围聚集，引起血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的增殖、分化和迁移，导致血管出芽并最终形成新的血管网。

近数十年的研究结果表明，视网膜新生血管的形成是由一组因子群调控的。如碱性成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，bFGF)、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、转化生长因子(transforming growthfactor，TGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)与血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowth factor，VEGF)、色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor，PEDF)等。这些因子相互作用失衡，导致视网膜新生血管的发生。而且近年来对视网膜新生血管的形成具有了更加深入的或者新的认识，发现了一些相关因子，在复杂的调控网络下，新的优秀的视网膜新生血管的发现具有更大的机会与挑战。

发明内容

本发明的目的之一在于设计并提供一种具有如式I所示含氮杂环类衍生物，其结构式为

其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自-H或者-CN。

进一步地，所述含氮杂环类衍生物式I具体结构选自：

本发明的另一目的在于提供一种新型的含氮杂环类衍生物式I的合成路线：

进一步地，具体的合成步骤为：

1)在合适的溶剂中，将3,4-二氢-2H-吡喃(化合物1)与1-羟基-2-(氯甲烷)双环[2.2.2]辛烷发生醚化反应生成2-((2-(氯甲烷)双环[2.2.2]辛烷-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃(化合物3)；

2)以DMF为溶剂，在无机碱的存在下，化合物3与二乙醇胺发生胺化反应生成2,2'-(((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)氨基)双(乙烷-1-醇)(化合物4)；

3)化合物4在NCS和三苯基膦的作用下发生氯化反应得到2-氯-N-(2-氯乙基)-N-(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)乙烷-1-胺(化合物5)；