[发明专利]一种硼酸酯化合物、其合成方法及其用途

说明书

本发明提供了一种适用作蛋白酶体抑制剂的硼酸酯化合物。本发明还提供了所述硼酸酯化合物的制备方法及用途。本发明的硼酸酯化合物与现有的用作蛋白酶体抑制剂的硼酸酯化合物相比，具有稳定性高、活性强、安全性高等优点，更易于合成和纯化，可有效节约生产成本。

技术领域

本发明涉及化学药物领域，具体而言，涉及一种适用作蛋白酶体抑制剂的硼酸酯化合物。本发明另一方面涉及该化合物的合成方法及其制备癌症治疗药物的用途。

背景技术

硼酸及硼酸酯类化合物由于其独特的结构特征，呈现出医药学上适用的多种生物活性。蛋白酶体是泛素-蛋白酶体系统的重要组成部分，负责大多数细胞内蛋白质的调节和降解，在调节细胞周期、细胞增殖和细胞凋亡方面起核心作用。硼酸类药物硼替佐米(Bortezomib，商品名：)是2003年被FDA批准的第一个上市靶向蛋白酶体抑制剂，由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物，为注射用冻干粉针，用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。硼替佐米可以选择性的与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，降解并改变机体内调节蛋白水平，破坏细胞稳定性，导致肿瘤细胞死亡。

Ixazomib Citrate(MLN9708,商品名：)，是Millennium制药公司基于硼替佐米基础上开发的第二代蛋白酶体抑制剂，于2015年11月20日由美国FDA批准上市，用于治疗多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)。其可优先结合及抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶样蛋白水解(β5)位点，通过阻断蛋白酶来抑制从发性骨髓瘤细胞增殖。硼酸酯化合物MLN9708作为一个前药，在体内迅速水解为活性硼酸结构MLN2238发挥药理活性。由于将不稳定的硼酸基团转化为性质稳定的硼酸酯结构，MLN9708与MLN2238及Bortezomib相比，其最大的优势是将注射剂型改为口服胶囊剂型，极大的改善了患者药物依从性。

根据当前已有的专利文献WO2009154737、CN102066386A、CN103435638A等报道，MLN9708的合成通过MLN2238与柠檬酸一步反应得到。由于柠檬酸结构兼具α-羟基羧酸和β-羟基羧酸的特点，因此其有多个可以与硼酸反应的位点，从而导致MLN9708存在六元环硼酸酯结构和五元环硼酸酯结构两种可能，这给MLN9708的精制纯化带来很大的困难，生产成本大幅度提升。

另外，专利文献CN103435638A在实施例中公开了一种如下结构的化合物(8l)。

现有技术中，仍然存在获得一种更易于精制纯化，同时具有更高的生物活性和安全性的新的硼酸酯化合物以将其用于治疗癌症的需要。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种如式I所示的硼酸酯化合物或其药学上可接受的盐：

其中，X₁和X₂共同形成通过与硼酸酯化剂的两个官能团去除氢原子后所形成的环状部分，该环状部分是硼原子直接与两个氧原子连接并和其他片段共同组成的任选取代的环；所述硼酸酯化剂选自α-羟基酸、β-羟基酸、氨基酸或R₃-NH-R₄，所述R₃和R₄独立地选自-(CH₂)_nCOOH，n＝0、1、2、3、4或5；

环A选自以下片段之一：

其中，当环A选自时，所述α-羟基酸和β-羟基酸不包括柠檬酸、苹果酸和酒石酸。