[发明专利]一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法

说明书

本发明提供了一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法，该方法通过酸碱处理再进行重结晶，重结晶所用溶剂为乙腈‑异丙醇混合溶剂体系，通过该精制方法，能使待精制的三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物粗品的HPLC纯度从98％提升到99.5％以上，并且该精制方法操作简单、周期短、单杂含量可控。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法。

背景技术

中国专利CN 2018106587737报道了一种式(I)所示的三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物：

其最后一步的制备方法如图1所示，

上述反应容易产生一个杂质，其结构如下式(II)所示：

其中，R₁、R₂选自H、CF₃、F或Cl之一，

优选地，式(I)化合物的结构式选自如下之一：

化合物1的杂质：

其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.86(s,1H),6.75(s,1H),6.62(s,1H),4.21(brs,2H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝475(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.3％，式(II-1)所示的杂质的含量为0.24％～0.35％。

化合物2的杂质：

其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.84(s,1H),6.73(s,1H),6.60(s,1H),4.21(brs,2H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝452(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.4％，式(II-2)所示的杂质的含量为0.25％～0.34％。

化合物3的杂质：

其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.83(d,1H),6.73(s,1H),6.61(d,1H),4.21(brs,2H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝452(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.5％，式(II-3)所示的杂质的含量为0.22％～0.35％。

化合物4的杂质：

其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.76(d,1H),6.69(s,1H),6.58(d,1H),4.21(brs,2H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝468(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.2％，式(II-4)所示的杂质的含量为0.22％～0.35％。