[发明专利]一种帕比司他中间体及其合成与应用

说明书

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种帕比司他中间体及其合成与应用，所述中间体如式II所示，以2‑甲基色胺和4‑氯甲基苯甲醛反应得到，原料价廉易得，反应条件温和，操作简便；以上述中间体为原料制备帕比司他，成本低廉，反应步骤少，纯度高，且反应条件温和，操作简便，利于帕比司他原料药的质量控制和降低成本。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种帕比司他中间体及其合成与应用。

背景技术

帕比司他(panobinostat)，化学名称为N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，化学结构如式A所示，是诺华公司开发的一种异羟肟酸类小分子组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂，2015年2月23日获美国食品和药品监管局(FDA)批准上市，用于多发性骨髓瘤、早期急性髓性白血病的治疗，该药可能延缓了多发性骨髓瘤患者体内浆细胞的过度发生，或导致这些危险细胞死亡，

目前，文献报道的帕比司他的合成方法主要有2种，第一种是诺华公司在专利国际申请WO02/22577A2和WO2007/146718A2中公开的帕比司他化合物及其制备方法，两篇文献公开的方法都是以2-甲基色胺和4-甲酰-肉桂酸甲酯为原料，反应后再与羟胺反应得到帕比司他，反应路线如下所示：

上述方法用到的中间体4-甲酰-肉桂酸甲酯价格昂贵，且收率和纯度不高，不利于帕比司他原料药的质量控制和降低成本。

第二种是刘倩等(《中国医药工业杂志》，2011，42(10)，p725-727)公开的一种帕比司他的合成方法，该方法以(E)-4-甲基肉桂酸甲酯为原料，在四氯化碳溶剂中NBS溴代后，与2-甲基色胺反应得到(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐，再水合肼解得到帕比司他，反应路线如下所示：再与羟胺反应得到帕比司他，反应路线如下：

上述方法不仅需要使用剧毒溶剂四氯化碳，且在Suzuki偶联反应中还需用到昂贵的重金属催化剂醋酸钯，同时反应温度高，反应条件剧烈，收率不高，不利于帕比司他原料药的质量控制和降低成本。

因此，探索一条价廉易得，操作简便，反应条件温和，环境友好，易于实现工业化生产的帕比司他的合成方法具有重要的意义。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种帕比司他中间体，以所述帕比司他中间体为原料制备帕比司他，成本低廉，反应步骤少，纯度高，且反应条件温和，操作简便，有利于帕比司他原料药的质量控制和降低成本。

本发明的另一个目的是提供上述帕比司他中间体的制备方法，所述方法以苯肼和5-氯戊-2-酮为原料，制得2-甲基色胺后，再与4-氯甲基苯甲醛反应得到，原料价廉易得，反应条件温和，操作简便，易于工业化大生产。

本发明的还一个目的是提供上述帕比司他中间体制备帕比司他的方法。

为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种帕比司他中间体，结构式如式(II)所示：

第二方面，本发明提供帕比司他中间体的制备方法，包括：0℃～室温下，2-甲基色胺或其盐和式(I)所示的4-卤代甲基苯甲醛反应得到，反应式如下：

式中，X为卤素；优选地，X选自氯、溴。

在一些优选的实施方案中，2-甲基色胺或其盐和4-卤代甲基苯甲醛反应的温度为0℃～10℃。