[发明专利]一种温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法

说明书

本发明提供了一种温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法，以多巴胺甲基丙烯酰胺为粘附性单体、以2‑(2‑甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯和寡聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯为温敏性单体，合成不同多巴胺含量的温度响应的聚合物，聚合物在辣根过氧化物酶和过氧化氢催化作用下通过酶催化交联多巴胺基团制备具有温度响应的粘附性水凝胶。本发明制得的水凝胶具有成胶速度快，可原位注射成型，且凝胶化时间和凝胶强度可以通过聚合物、辣根过氧化物酶和过氧化氢浓度来调控、使用方便等特点，且制得的水凝胶基于其粘附强度随温度升高而增强这一温度响应的粘附性可应用于组织粘合剂、创伤敷料、细胞培养基体和药物控释载体等领域。

技术领域

本发明属于生物医用水凝胶制备领域，特别涉及一种温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法。

背景技术

海洋生物贻贝能够分泌富含多巴胺的蛋白质，可在潮湿环境中牢固粘附于各种材料的表面，具有优异的粘附性能。贻贝仿生粘附水凝胶是指模仿海洋生物贻贝的粘附特性，利用水凝胶的优良性能与仿贻贝粘附蛋白多巴胺结构结合而新开发出来的一种粘附性能突出、生物相容性好的水凝胶材料。贻贝仿生粘附性水凝胶具有优异的生物相容性、组织粘附性、安全及无害等特点，在皮肤修复、组织粘附、伤口愈合及止血等领域极具应用价值。

多种方法可应用于交联含多巴胺基团的聚合物来制备贻贝仿生粘附性水凝胶。聚合物中多巴胺基团在pH诱导下会与Fe³⁺形成稳定的配合物从而将聚合物链段交联形成粘附性水凝胶(ACS Applied MaterialsInterfaces,2014,6(15):12495-12504；New JournalofChemistry,2016,40(10):8493-8501)，但制备的水凝胶通常稳定性不高，凝胶强度差。多巴胺中的儿茶酚结构在氧化剂(如NaIO₄、AgNO₃和H₂O₂)存在下很容易被氧化成高反应活性的邻苯醌，邻苯醌与儿茶酚之间可迅速反应产生大量半醌自由基交联而形成凝胶。如多巴胺改性的四臂聚乙二醇可被硝酸银氧化交联获得可以释放纳米银的仿贻贝粘附性抗菌水凝胶，可应用于抗菌生物材料涂层和组织粘合剂(Biomaterials,2012,33(15):3783-3791)。但是上述两种方法制备的水凝胶中存留的Fe³⁺和氧化剂具有一定的细胞毒性，会降低水凝胶的生物相容性。含多巴胺基团的聚合物在碱性条件可与含苯硼酸官能团的聚合物以配合物的形式形成动态共价键来制备水凝胶，也可与亲核基团如巯基和氨基发生迈克尔加成使聚合物链段交联形成凝胶。如苯硼酸改性的四臂聚乙二醇和多巴胺改性的四臂聚乙二醇等浓度混合，在碱性条件下利用苯硼酸和多巴胺基团之间形成的动态共价键可制备高粘附性、自愈合的PEG水凝胶(Polymer Chemistry,2017,8(19):2997-3005)。多巴胺改性的透明质酸和壳聚糖可与巯基封端的Pluronic F127发生迈克尔加成反应产生粘附性水凝胶，该凝胶可用于组织粘合和止血材料(Soft Matter,2010,6(5):977-983；Biomacromolecules,2011,12(7):2653-2659.)。但是这类通过动态共价键或迈克尔加成反应制备的粘附性水凝胶通常强度较弱，且无法有效地调控水凝胶的结构与粘附性。

目前报道的仿贻贝粘附性水凝胶的粘附性取决于水凝胶表面残留多巴胺基团的密度，难以通过其他环境刺激因素(如温度、pH值等)来有效地调控其粘附性。

发明内容

本发明的目的是针对现有的仿贻贝粘附性水凝胶制备中存在的技术问题，提出了一种温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法，制备得到的水凝胶成胶速度快，可原位注射成型，且凝胶化时间和凝胶强度可以通过聚合物、辣根过氧化物酶和过氧化氢浓度来调控，使用方便。