[发明专利]一种氢氧化钠催化的多取代吡咯合成新方法

说明书

吡咯是一类重要的含氮五元杂环化合物，广泛存在于天然产物，药物以及功能材料中，同时也是重要的合成中间体。本发明涉及多取代吡咯衍生物的催化合成方法，是以异氰基乙酸酯类化合物与橙酮衍生物在氢氧化钠催化下进行1,3‑偶极环加成反应，然后通过开环异构得到对应产物。该反应能够快速、高效地构建多取代吡咯衍生物，具有很高的原子经济性。本发明所用底物易于制备、价格低廉，反应条件温和，操作简单，且底物适用范围广，不需要进行无水无氧操作，即可高收率得到目标化合物，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于有机合成方法学领域，涉及一种氢氧化钠催化的多取代吡咯合成新方法。

背景技术

吡咯是一类重要的含氮五元杂环化合物，广泛存在于天然产物，药物以及功能材料中，同时也是重要的合成中间体。近几十年来，大量工作报道了具有吡咯骨架化合物的合成。到目前为止，虽然异氰类化合物参与的吡咯合成已经有了深入的研究，但相当一部分反应使用到了重金属诸如钌、铑、铜、银等过渡金属作催化剂，有的甚至需要一些复杂的配体参与，产物中重金属残留也阻碍了这一类方法在药物化学领域的应用。

异氰化合物和炔烃以及一些活化烯烃的反应是制备吡咯衍生物的重要方法之一，这一类反应具有原子经济、原料易得等诸多优点，受到了化学家们的广泛青睐。早在1979年，Sasaki(Chem.Pharm.Bull.,1979,27,2857-2861)等人就报道了第一例活化炔烃和对甲苯磺酰基甲基异氰在化学当量的DBU作用下通过1,3-偶极环加成反应生成吡咯的例子。反应过程首先是DBU拔掉异氰α位氢，形成1,3-偶极子，然后对丙炔酸酯的亲核加成、环化，形成2H-吡咯类似物，随后通过异构形成吡咯。虽然该方法只合成了两个产物，而且产率只有10％左右，但是异氰化合物合成吡咯的原子经济性优势明显体现出来，也为后续的研究做了重要铺垫。

2009年de Meijere(Chemistry,2009,15,227-236)小组进一步报道了铜催化下异氰化合物和缺电子炔烃的反应，在碱性条件(当量的KO^tBu或者KHMDS)或者Cu催化剂作用下以中等到优异的收率得到了2,3,4-三取代吡咯衍生物。另外，作者发现在高温条件下，非活化的端炔和铜催化剂原位生成炔-铜物种后也能够和异氰化合物反应生成2,3-双取代吡咯衍生物。

2013年，毕锡和(Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,6953-6957)与雷爱文(Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,6958-6961)小组相继报道了银催化的非活化炔烃与异氰类化合物的反应生成多取代吡咯的例子，两个反应体系均使用了碳酸银做催化剂，只是改变了不同的溶剂。他们发现Ag₂CO₃能够有效活化炔烃以及异氰基，从而催化反应，而AgOAc,AgOTf,Ag₂O,AgF等众多银盐几乎没有活性，主要生成了异氰化合物的二聚体，相反Ag₂CO₃作催化剂可以完全避免此类反应。该催化体系的发展为非活化炔烃和异氰化合物的反应开辟了方向。