[发明专利]一种二芳基喹啉衍生物的制备方法

说明书

本发明提供了一种二芳基喹啉衍生物的制备方法，以6‑溴‑2‑甲氧基喹啉和取代吡啶醛为起始原料，经过锂化加成，羟基保护，还原，卤原子取代，再锂化加成的方法得到目标产物，该化合物在药物化学领域具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及二芳基喹啉衍生物。

背景技术

二芳基喹啉衍生物在结核病治疗上应用广泛，是一种很好并且有潜力的新药。

现有技术(WO201715 5909A1)公开了一种二芳基喹啉衍生物的制备方法，具体是以取代芳基酸为原料，经硼氢化钠还原得到醇，再三卤化磷卤代得到卤化物，6-溴-2-甲氧基喹啉经锂盐和硼酸酯反应再酸化得到相应的硼酸，然后6-溴-2-甲氧基硼酸再与卤化物得到中间体，然后再经过氰基得到氰基取代化合物，在氰基取代卤素这一步，很难得到产物，脱卤副产物很多，几乎难纯化，最后经过丁基锂作用得到二芳基喹啉衍生物。其缺点是原料昂贵，产率极低，不宜放大反应。

发明内容

为解决上述缺陷，本发明提供了一种具有通式I的二芳基喹啉类衍生物及其制备方法，以6-溴-2-甲氧基喹啉VI和取代吡啶醛为起始原料，经过四甲基哌啶锂反应得到仲醇V，再经二硫化碳和碘甲烷保护羟基得到化合物IV，再还原成亚甲基III，化合物III中卤素原子被 Zn(CN)₂中的氰基取代得到化合物II,最后经四甲基哌啶锂与吡啶衍生物反应得到目标产物 I，一共经过五步反应就可以轻松得到目标产物，相比(WO2017155909A1)中的方法收率高了很多和纯化也很便捷。

本发明的二芳基喹啉化合物的结构式(I)如下：

其中，R＝烷氧基，F,Cl；

两个手性中心不区分，

R优选代表为甲氧基和F；

优选的化合物结构式如下：

本发明的另一方面提供了制备通式I所述的化合物的方法，其包括如下步骤：

步骤1，6-溴-2-甲氧基喹啉VI与取代吡啶甲醛经有机锂试剂反应生成化合物V；

步骤2，化合物V与二硫化碳，碘甲烷发生反应生成化合物IV；

步骤3，化合物IV与三丁基氢化锡反应生产化合物III；

步骤4，化合物III与氰化物发生取代反应生成化合物II；

步骤5，化合物II与吡啶衍生物经有机锂作用反应生成化合物I。

所述步骤1的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入取代吡啶醛，四甲基哌啶锂(LTMP)，-80℃到-50℃反应2-5小时；

所述步骤2的反应条件为：四氢呋喃或者二氯甲烷为溶剂，冰浴下加入氢化钠，再加入二硫化碳，最后加入碘甲烷，0℃-25℃下反应1-4小时；

所述步骤3的反应条件为：甲苯为溶剂，室温下加入三丁基氢化锡，再加入偶氮二异丁腈，在50℃-120℃反应1-2小时；

所述步骤4的反应条件为：N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入四(三苯基膦)钯，加入氰化锌，加热到90℃-110℃条件下反应2-5小时；

所述步骤5的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入2，6-二甲氧基吡啶衍生物，-80℃到-40℃下反应1-2小时。

上述步骤的合成路线如下式所示：

R＝烷氧基，F,Cl；

两个手性中心不区分。