[发明专利]人源抗唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-7/9的抗体IgG及其应用

说明书

人源抗唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素‑7/9的抗体IgG及其应用，重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示；轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO.9所示。实验结果证实，该人源抗体能够同时与Siglec‑7、Siglec‑9特异性结合，可有效促进NK等免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。因此，本发明的单克隆抗体可应用于过表达Siglec‑7、siglec9结合配体的相关肿瘤免疫治疗及相关免疫性疾病和器官移植的临床治疗。

技术领域

本发明属于单克隆抗体药物技术领域，涉及两种抗唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-7/9(sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin-7/9，Siglec-7/9)的人源单克隆抗体基因及其编码的蛋白分子和其衍生物，以及该人源单克隆抗体在肿瘤、器官移植和免疫性疾病等临床治疗中的应用。

背景技术

唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(sialic acid-binding immunoglobulin-likelectin，Siglec)是免疫球蛋白超家族的重要成员，可通过识别含有唾液酸的糖链结构介导细胞与细胞或病原体间的相互作用。最近几年研究显示，Siglec家族在细胞活化、增殖以及细胞凋亡中发挥重要作用，同时在固有免疫和适应性免疫中也发挥重要的调控作用，此外也可以参与肿瘤免疫耐受的调控。

Siglecs是免疫球蛋白超家族成员，其分子结构共同特点是具有结合涎酸的能力。唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素，表达于免疫细胞表面，介导抑制性信号。与其他抑制性免疫受体家族相似，如自然杀伤细胞(NK细胞)免疫球蛋白样受体和白细胞免疫蛋白样受体。Siglecs是跨膜分子，在胞质尾区包含免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptortyrosine based inhibitory motifs，ITIMs)，在胞外存在免疫球蛋白超家族区域。与其他免疫球蛋白超家族相比，Siglecs的特性是其高特异性的配体唾液酸化的碳水化合物，不同于大部分其他免疫受体结合蛋白。人类已经发现14种Siglec：唾液酸粘附素(Siglec-1，CD169)，CD22(Siglec-2)，CD33(Siglec-3)和髓磷脂相关的糖蛋白(MAG，Siglec-4)以及新近的CD33相关的Siglec(Siglec-5-11)。除了Siglec-4表达于神经细胞，大部分Siglecs家族表达于造血细胞。

Siglec-7主要在NK细胞、T细胞和单核细胞上表达。Siglec-7参与NK细胞的分化、发育和死亡等多个生理过程，是调节NK细胞固有免疫的重要功能受体。人类NK细胞抑制性受体siglec-7的唾液酸多聚糖配体在不同组织来源的肿瘤细胞上广泛表达，siglec7的表达决定了人类原始NK细胞抗NK细胞敏感性和耐受性肿瘤细胞的细胞毒性，抗siglec-7/抗体能有效提高NK细胞的细胞毒性。将NK细胞上的Siglec-7或者恶性肿瘤细胞上的配体作为靶点，可能证明是一个很好的肿瘤治疗策略，通过这种策略来扩大或者弥补现有的、基于NK细胞免疫治疗方法，来增强NK细胞的抗肿瘤免疫活性。抗Siglec-7抗体的免疫治疗，可能在器官移植、自身免疫性疾病、肿瘤等疾病的临床治疗中具有潜在的应用价值。