[发明专利]一种多臂型PEG化阿立哌唑衍生物及其制备

说明书

本发明利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和八臂PEG与阿立哌唑连接起来。多臂PEG固载的阿立哌唑的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个阿立哌唑残基相连，药物的固载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种多臂型PEG化阿立哌唑衍生物及其制备方法 及其在制备抗精神病药物中的应用。

背景技术

阿立哌唑(aripiprazole)是临床上常用的抗精神病药物，它作为第二代非典型抗精神 病药物，是喹啉酮类药物的一种衍生产物，目前有观点将阿立哌唑视为第三代抗精神病药 物，原因是阿立哌唑不仅阻断脑内多巴胺(DA)受体，同时也是五羟色胺(5-HT)系统的稳定剂。阿立哌唑用于精神分裂症的治疗时具备独特的药理学特性，临床疗效显著，对阳性症状及阴性症状均有明显改善，且使用阿立哌唑的不良反应发生率低，从而提高了患者的药物依从性。随着阿立哌唑越来越广泛的使用，越来越多的研究提到了，对于首次发病的精神分裂症患者，阿立哌唑不仅能有效改善传统意义上的阳性症状及能阴性症状，同时也能改善患者的认知功能。专利CN107049932A将磷脂、司盘、阿立哌唑、不同浓度的乙 醇溶液制备成磷脂司盘缓释制剂。CN 107213136A公开一种长效缓释药物制剂，将25～60％ 的水难溶性或微溶性药物阿立哌唑和40-75％的聚乙二醇物理混合。但是，其缓释方案都 是以阿立哌唑为有效成分，与其他化学物质诸如磷脂，司盘，聚乙二醇等为辅料的物理混 合形式存在，没有涉及到阿立哌唑与其他辅料的直接以化学键的形式的结合。物理混合显 示出缓释作用不明显，无法实现精准可控的缓释效果。

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发生加成聚 合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚。小分子量的低聚聚乙二醇为无色、无臭有吸湿 性的粘稠液体，分子中既有醚链，又有羟基，故具有独特的溶解性能，生物相容性好，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。而普通的直链PEG只有两个末端修饰基团，与小分子药物进行连接时，故载量很有限，而多臂型的PEG具有超过2个可修饰的末 端。多臂PEG链能够与多个药物相连，药物的固载率大大提高。

发明内容

为了解决上述问题，本发明利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG与阿立哌唑连接起来。PEG与阿立哌唑是以明确的化学键形式结合起来，结合位点明确。并且采用己二酸酐与阿立哌唑相连的形式极大改善了阿立哌唑的溶解性。且在一条多臂PEG链能够与多个阿立哌唑残基相连，药物的固载率大大提高，大大延 长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。

一种多臂PEG化阿立哌唑衍生物，其结构式为：

，其中，n为分支数，n为1-3的整数。m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-) 的平均个数，m为24-250的整数。

进一步的，所述多臂PEG化阿立哌唑衍生物具有以下结构：

即，4Arm-PEGm-阿立哌唑-IV结构式如下

6Arm-PEGm-阿立哌唑-IV结构式如下：

8Arm-PEGm-阿立哌唑-IV结构式如下：

其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整 数。

进一步的，其合成路线如图1,