[发明专利]吴茱萸碱在制备增强NLRP3炎症小体活化的药物中的应用

说明书

本发明公开了吴茱萸碱和吴茱萸次碱在制备增强NLRP3炎症小体活化药物中的应用。吴茱萸碱和吴茱萸次碱可通过增强巨噬细胞炎症小体活化，产生有活性的Caspase‑1，释放成熟的IL‑1β等炎症介质，促进已致敏巨噬细胞焦亡。吴茱萸碱和吴茱萸次碱的上述活性，可用于增强人体炎症反应强度，治疗炎症小体活化不足的相关疾病，包括结核分枝杆菌胞内感染引起的肺结核和口腔结核、单增李斯特菌病及其他胞内感染细菌引起的相关疾病、致病性真菌感染引起的相关疾病、疮疖、牙根尖周病、慢性胃炎、慢性肠炎、痢疾、腹泻等。

技术领域

本发明属于生物医学和药物领域，具体涉及吴茱萸碱和/或吴茱萸次碱作为NLRP3炎症小体活化的增强剂及其在制备治疗NLRP3炎症小体活化不足相关疾病的药物中的应用。

背景技术

吴茱萸碱(evodiamine)及其衍生物吴茱萸次碱(rutaecarpin)等是从芸香科中药原植物吴茱萸、石虎和疏毛吴茱萸的果实中提取的有效成分。

吴茱萸碱的分子量303.36，分子式C₁₉H₁₇N₃O；吴茱萸次碱的分子量287.32，分子式C₁₈H₁₃N₃O，两者的化学结构如下式所示。

吴茱萸碱为黄色粉末，不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。吴茱萸碱有健胃、镇痛、止干呕和止嗳酸等功效，既往研究发现，吴茱萸碱具有阻滞细胞周期、抑制肿瘤细胞迁移和增殖等抗肿瘤活性和减肥等其他活性；另外吴茱萸碱可以保护由酵母多糖引起的小肠损伤，以及在治疗阿尔茨海默病中有一定疗效，这两方面的用途，分别可见公开专利文件(专利号：CN104473931A、CN101829117A)。

NLRP3(NOD-like receptor family,Pyrin containing Domain 3)炎症小体是机体固有免疫第一道防线的重要组成部分。不仅病原体(包括细菌、真菌和病毒)感染能够激活NLRP3炎症小体，损伤相关分子模式如胞外ATP(由细菌或受感染的宿主细胞释放)、尼日利亚菌素(nigericin，来自吸水链霉菌Streptomyceshygroscopicus)、尿酸钠晶体(MSU，痛风致病因子)等危险信号也能激活NLRP3炎症小体。

体内外大量的研究证明，NLRP3炎症小体活化能够强化感染部位的固有免疫应答。致敏的巨噬细胞内NLRP3炎症小体被活化后，产生有活性的Caspase-1，进一步剪切加工pro-IL-1β(白介素/interleukin-1β前体蛋白)，产生并释放成熟IL-1β等炎症介质；后者可趋化中性粒细胞参与吞噬病原微生物，并促进T、B细胞分化和抗体分泌。

其次，NLRP3炎症小体活化后导致的细胞焦亡有利于胞内致病菌的释放，并被其他吞噬细胞所吞噬、杀伤而清除。因此，NLRP3炎症小体的活化有利于清除入侵的病原微生物，加速炎症的缓解和组织修复，例如抑制葡聚糖硫酸钠(肠粘膜损伤模型的常用诱导剂)诱导的小鼠急性肠炎；小檗碱抗痢疾作用，可能与其上调NLRP3炎症小体活化有关。

如果NLRP3炎症小体活化不足，则不能有效清除病原微生物以及被炎症活化的巨噬细胞，势必造成慢性炎症性疾病，甚至细菌性或真菌性败血症的发生。

NLRP3炎症小体活化不足常见于胞内寄生菌(如单增李斯特菌、结核分枝杆菌)、真菌(如白色念珠菌)等病原体感染，使得致病菌在体内或细胞内持续存在和繁殖。

中国专利申请CN 106176741A公开了小檗碱在制备增强炎症小体活化药物中的应用。但是，小檗碱与本发明的吴茱萸碱(和吴茱萸次碱)是不同的药物，其药源植物也不同，一个是黄连，一个是吴茱萸。

目前，尚未有关于吴茱萸碱增强NLRP3炎症小体活化的功能的报道。

发明内容