[发明专利]苯并氧杂硼杂环戊烷类化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及苯并氧杂硼杂环戊烷类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。所述化合物结构如下：其中，B是硼；X选自氧、硫、氮氢等；R1选自氢、卤素或硝基；R2选自氢、甲基、卤素或硝基等。本发明为含硼原子的分子骨架，具有显著高于已上市的含硼化合物的PDE4抑制活性和疗效。可通过抑制促炎细胞因子的释放而治疗炎症相关疾病。

技术领域

本发明涉及具有磷酸二酯酶PDE4抑制作用的苯并氧杂硼杂环戊烷类化合物及其制备方法。

背景技术

磷酸二酯酶(Phosphodiesterase,PDE)是细胞内环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的特异性水解酶。PDE有11个亚型，包括PDE1，PDE2，PDE3，PDE4，PDE5，PDE6,PDE7，PDE8，PDE9、PDE10和PDE11。这些PDE亚型通过调控cAMP和cGMP水平的平衡来维持机体正常的功能，因此，PDE功能的失调会导致许多疾病的发生，包括慢性阻塞性肺炎、哮喘、关节炎、特异性皮炎、过敏性皮炎、银屑病、过敏性鼻炎、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合征、结膜炎、骨关节炎等(Annu Rev Biochem.2007,76:481–511)。PDE4亚型是主要介导炎症发生的磷酸二酯酶，包括PDE4A、PDE4B、PDB4E和PDB4D四个亚型。PDB4抑制剂在临床上已用于炎症相关性疾病的治疗，如慢性阻塞性肺炎、特异性皮炎的治疗(Expert Opin.Investig.Drugs 2015，24:1597-1611)。罗氟司特(Roflumilast)是第一个上市用于慢性阻塞性肺炎治疗的PDE4抑制剂，由于具有恶心、呕吐等不良反应，在临床上的应用受到很大的限制。克立硼罗(crisaborole)是于2016年12月14日获得美国FDA批准上市的第一个用于治疗特应性皮炎的外用非固醇类PDE4抑制剂，但对特异性皮肤炎的临床疗效仍有待进一步改善(BritishJournal of Dermatology 2018,178:659-662)。因此，基于上述研究背景，需要进一步发现到活性更高，耐受性更好，不良反应更小的新型PDE4抑制剂用于临床。

发明内容

本发明目的是提供一类具有磷酸二酯酶PDE4抑制作用的苯并氧杂硼杂环戊烷类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。并进一步提供此类化合物的制备方法。

本发明化合物结构如下通式(i)所示：

B是硼；X选自氧(O)，硫(S)，氮氢(NH)，氮甲基(NMe)或者氮苄基(NBn)；R1选自氢，卤素或硝基；R2选自氢，甲基，卤素或硝基等。

其药学上可接受的盐非限制性的包括无机酸盐，有机酸盐，烷基磺酸盐和芳基磺酸盐；所述无机酸盐包括但不仅限于盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐；所述有机酸盐包括但不仅限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐；所述烷基磺酸盐包括但不仅限于甲基磺酸盐、乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐包括但不仅限于苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐；

其药学上可接受的溶剂合物，非限制性的包括其与水、乙醇、异丙醇、乙醚或丙酮的溶剂合物。

本发明优选下表结构的化合物：

本发明的化合物具有磷酸二酯酶PDE4抑制作用，可通过抑制促炎细胞因子的释放而治疗炎症相关疾病。例如皮炎，特异性皮炎，过敏性皮炎和银屑病等；炎症性肠病，如克罗恩病，溃疡性结肠炎和非特异性结肠炎等和风湿性关节炎。