[发明专利]一种多巴胺接枝磺化海藻酸钠双交联微球及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及多巴胺接枝磺化海藻酸钠双交联微球及其制备方法和用途。本发明公开了一种多巴胺接枝磺化海藻酸钠双交联微球，该微球成本低，具有抗凝血效果，在使用过程中无需格外添加抗凝剂。本发明还公开了该微球的制备方法和用途，该微球可广泛应用于血液接触治疗领域。

技术领域

本发明涉及功能高分子材料领域，具体而言，涉及一种多巴胺接枝磺化海藻酸钠双交联微球及其制备方法和用途。

背景技术

血液系统通过全身循环，向各功能组织运送营养，将肌体代谢废物带到肝、肾等器官代谢和排泄，并维持体液平衡。一旦肝、肾、免疫系统等功能失常或丧失，就会导致不同的内源性化学成分在血液中积蓄，从而引发多种疾病，如肝衰竭、尿毒症、肾衰竭、高脂血症以及某些免疫性疾病。血液灌流是血液借助体外循环，通过血液灌流器中具有特殊吸附功能的吸附剂，清除患者血液中内源性或外源性毒物，从而改善机体内环境并将灌流后的血液输回体内的一种新型血液净化技术(Chen J.et al.,Artificial Cells Nanomedicineand Biotechnology,2017,45:174-183)。

血液灌流的实质是血液吸附，即溶解在血中的物质被吸附到具有较大面积的固形特质上去，从而清除血中有毒物质。用于血液灌流的吸附剂直接与血液相接触，因此必须符合以下标准：对人体安全无毒；具有稳定的化学性质；具有较高的机械强度，不破碎、不易脱落；具有良好的血液相容性；不损害有关组织，不引起热源、过敏及毒性反应；不致癌；制剂易于灭菌和存储(Cheah,W.K.et al.,Journal of Biomedical Materials Research PartB-Applied Biomaterials,2017,105:1232-1240)。目前常用的吸附剂有两种：一类是活性炭，一类是合成树脂(张建达et al.,高分子通报,2006,4:23-28)。活性炭对许多有机物都具有吸附能力，吸附主要依赖复杂的物理作用，有些具有化学作用。因活性炭直接与血液接触，对血液的有形成分如红细胞、白细胞、特别是血小板破坏严重，且不可避免会有颗粒脱落进入血流形成微栓塞，故必须在炭粒表面包上一层具有一定孔径的半透膜。而合成树脂(吸附树脂与离子交换树脂)是另外一类应用较广的医用吸附剂(Wendler,T.et al.,TheInternational Journal of Artificial Organs,2003,26:467-476)，其对各种亲脂性及带有疏水基团的物质，如胆红素、芳香族氨基酸、有机磷农药等吸附力较大，但其在使用过程中有溶出物释放的现象发生。

吸附剂在使用过程中与血液接触，其血液相容性(尤其是抗凝血性)是必须要考虑的因素。在临床应用中，往往需要加入抗凝剂以防止血栓的形成。目前使用最广泛的抗凝剂是肝素，其是一种由肝脏、黏膜和肺合成的天然抗凝剂，分子量大概在7000～25000Da之间。肝素是具有五碳糖环结构的黏多糖硫酸酯(戊多糖)(Lever,R.et al.,Springer Science&Business Media,2012,207)，除了特殊的糖环结构外，其分子主链上还含有羧基、磺酸基和羟基等功能基团，故肝素是一种负电性的亲水性多糖化合物。虽然肝素的抗凝血效果明显，但其在使用时也存在一些缺点，主要包括：价格昂贵、作为生物活性物质易失活、引起血小板减少、加重贫血、改变血小板及纤溶状态、有出血倾向、过敏反应、与钙结合使骨质疏松等(Stanley,F.E.et al.,Analytical and Bioanalytical Chemistry,2011,399:701-706)。当大量使用肝素后需用鱼精蛋白对凝血系统进行纠正以使其回到平衡状态，而部分患者在使用鱼精蛋白后会产生过敏现象(Mecca,T.et al.,Polymers for AdvancedTechnologies,2010,21:752-757)。

因此有必要研发一种吸附剂，其具有抗凝血效果，且价格低廉，不易失活，不易引起血小板减少、贫血、过敏等副作用。

发明内容