[发明专利]一种抗癌症恶病质的化合物及应用

说明书

本发明提供了一种抗癌症恶病质的化合物及应用，属于化合物技术领域，所述化合物具有如式I所示的结构。在本发明中，所述化合物通过抑制肌肉萎缩来治疗或者缓解癌症恶病质。

技术领域

本发明属于化合物技术领域，具体涉及一种抗癌症恶病质的化合物及应用。

背景技术

恶病质是由某些严重慢性疾病引起的机体高消耗状态，这些疾病包括癌症、艾滋病、慢性肾衰竭、心脏病、重度创伤和重度败血症等，其中由癌症引起的恶病质称为癌症恶病质，超过一半的癌症病人都要在晚期发展为恶病质，最终25％的癌症病人死于恶病质。恶病质的主要特征是体重的大幅下降，以肌肉和脂肪的流失最为显著，机体处于营养不良和代谢紊乱状态，病人的生活质量严重下降，对癌症治疗的承受力也大幅降低(Sandri M,Semin Cell Dev Biol,2016)。

肌肉萎缩是肌细胞中过度的分解代谢即蛋白降解所导致的过程，癌症恶病质导致的蛋白降解涉及多种机制，目前研究最多的为泛素-蛋白酶体降解和细胞自噬-溶酶体降解两种方式。此过程中有关的信号通路包括合成代谢和分解代谢两个方面，前者主要是以AKT-mTOR为主的蛋白合成途径，后者主要是以SMAD-FOXO，IKK-NFκB和JAK-STAT3为主的蛋白降解途径(MiyamotoY,Clin Cancer Res,2016)。

Myostatin(GDF8)，中文名称肌生成抑制素，英文简称MSTN，于1997年被美国科学家Mcpherron等通过简并PCR的方法在小鼠中发现。MSTN是TGFβ超家族的成员，是肌肉细胞自分泌和旁分泌的细胞因子，是肌肉生长的负调控因子。MSTN能够激活TGFβ信号通路，引起SMAD的磷酸化，活化的SMAD复合物入核能够激活多种形式的蛋白降解。研究发现，MSTN在癌症恶病质中起重要作用(Gallot YS,Cancer Research,2014)。

抑制肌肉萎缩是治疗和缓解癌症恶病质的重要方法之一(Johns N Int JBiochem Cell Biol,2013)，目前治疗由癌症恶病质引起的肌肉萎缩的药物主要分为天然化合物，酶抑制剂，β肾上腺受体激动剂和多种抗细胞因子药物等(DuttV,Pharmacol Res,2015)。其中，MSTN是其中一个重要的药物靶点，因此开发MSTN的抑制剂对治疗癌症恶病质有潜在的应用价值。目前关于MSTN的抑制剂都处于临床前或临床试验阶段，主要包括几个大类：MSTN的抗体(如LY2495655，PF-06252616和MYO-029等)，MSTN膜受体-Fc(如ACE-031)，MSTN膜受体的抗体(如BYM338)，MSTN的前肽(如AMG-745)和以卵泡抑制素(MSTN的天然抑制剂)为核心的基因治疗。这些抑制剂均为蛋白或基因药物，研究难度和成本较高，给推向临床治疗带来了困难。另外，现有技术中，并未有关于新型化合物能够抑制肌肉萎缩的报道。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种抗癌症恶病质的化合物，所述化合物能够通过抑制肌肉萎缩来治疗或者缓解癌症恶病质。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种抗癌症恶病质的化合物，具有如式I所示的结构：

本发明还提供了上述技术方案所述的化合物在制备抑制肌肉萎缩药物中的应用。

优选的，所述抑制肌肉萎缩药物为抑制肌生成抑制素启动子活性的药物。

优选的，所述抑制肌肉萎缩药物为抑制肌生成抑制素的mRNA表达量的药物。

优选的，所述抑制肌肉萎缩药物为抑制肌生成抑制素的蛋白表达量的药物。

优选的，所述抑制肌肉萎缩药物为抑制肌生成抑制素信号通路的药物。

本发明还提供了上述技术方案所述的化合物在制备抑制肿瘤引起肌肉萎缩药物中的应用。