[发明专利]一种维达列汀的合成方法

说明书

本发明公开了一种维达列汀的合成方法，属于药物中间体合成领域。以3‑氨基‑1‑金刚烷醇和单水合乙醛酸为原料，经亚胺化反应得(3‑羟基金刚烷基亚氨基)乙酸，接着在吸电子苯硼酸催化下与(S)‑吡咯烷‑2‑甲腈酰化缩合得到(2S)‑1‑[[(3‑羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷‑1‑基)亚氨基]乙酰基]吡咯烷‑2‑甲腈，随后水合肼还原得到维他列汀。本发明采用一锅法，操作简单，杂质少，产品易纯化，从而减少了纯化步骤，降低了成本，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种维达列汀的合成方法。

背景技术

维达列汀化学名(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈(结构如式(I)所示)，维达列汀是由瑞士诺华公司开发的一个二肽基酶IV型(DDPIV)抑制剂，可用来治疗2型糖尿病，无论是单独用药还是和其他抗糖尿病药物联合使用，均能显著降低糖基化血红蛋白水平，具有良好的耐受性且无显著不良反应，是一个具有良好应用前景的糖尿病新药。2007年9月被欧盟批准低剂量用药，在巴西和墨西哥也已经被批准。

文献报道的维达列汀的合成方法较多，主要包括以下几种方法：

第一种，国际申请公开号WO2010022690、WO2010022690、WO2013179300报道了以L-脯氨酸或L-脯氨酰胺为原料，先缩合再脱水制得关键中间体(S)-2-氰基-1-(2-氯乙酰基)四氢吡咯，最后(S)-2-氰基-1-(2-氯乙酰基)四氢吡咯与3-羟基金刚胺反应生成维格列汀(化合物I)。在此工艺中，酰胺变氰基一步的产率在50％～70％，产率较低，副产物较多，纯化不便，并且3-羟基金刚胺有多个反应位点，与(S)-2-氰基-1-(2-氯乙酰基)四氢吡咯反应时会产生二取代副产物(化合物IV)和氧上发生取代的副产物(化合物V)，产率低，给产品纯化增加难度。反应过程如下：

第二种，在专利申请WO2011101861中，公开了以3-羟基金刚胺为原料，先合成制得3-羟基金刚胺乙酸式(VI)化合物，再与(S)-2-氰基四氢吡咯反应生成维格列汀。该方法中最后一步反应难以完全，而且反应副产物多，式(VI)化合物自身发生多肽缩合生成了式(VII)化合物等一系列杂质，从而影响产物纯化。反应过程如下：

第三种，中国专利CN201310369107.9公开了以(S)-吡咯烷-2-甲腈和乙醛酸为原料，在EDC、HOBt及碱存在下缩合，生成(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，接着(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈与焦亚硫酸钠水溶液加成，生成2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠，然后2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠与3-氨基-1-金刚烷在还原剂2-甲基吡啶-N-甲硼烷存在下发生还原胺化反应，生成维达列汀。该方法虽然收率和产品质量有所提高，但所用焦亚硫酸钠具有强烈的SO2气味，不利于环保，2-甲基吡啶-N-甲硼烷价格较贵，提高产品成本。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种维达列汀的合成方法。该方法最大的特点是避免了以往合成方法中二取代及中间体自身缩合等副产物的生成，即副产物少，且操作简单、成本低，适用于工业化生产。

本发明所采用的技术方案如下：一种维达列汀的合成方法，包括如下步骤：

(1)以3-氨基-1-金刚烷醇和单水合乙醛酸为原料，在溶剂A中，在缩合剂作用下得(3-羟基金刚烷基亚氨基)乙酸式(II)化合物；

(2)式(II)化合物和(S)-吡咯烷-2-甲腈在溶剂B中，在催化剂作用下成酰胺得(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)亚氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈式(III)化合物；