[发明专利]一种酯类衍生物及其在防治心脑血管疾病中的应用

说明书

本发明公开了一种酯类衍生物及其在防治心脑血管疾病中的应用，其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H、F或CH₃。体外LCAT激活实验说明本发明化合物具有LCAT激活作用，体内药效实验说明本发明化合物能够提高HDL水平，推断本发明化合物可以用于预防或治疗脑血管疾病、冠心病、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、周围性血管疾病、血脂障碍、低HDL胆固醇血症、高LDL胆固醇血症等。

技术领域

本发明属于化学医药领域，涉及一种酯类衍生物及其在防治心脑血管疾病中的应用。

背景技术

心脑血管疾病(cardiovascular and cerebrovascular diseases，CCVd)是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。流行病学研究表明冠心病(CoronaryHeart Disease，CHD)的发病率呈逐渐升高趋势，严重影响人群健康，已成为威胁人类健康的一大杀手，越来越多的人因CHD而致残致死。

卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶(lecithin-cholesterolacyltransferase，LCAT)由肝合成释放入血液，以游离或与脂蛋白结合的形式存在，是一种在血浆中起催化作用的酶，其作用是将HDL的卵磷脂的C2位不饱和脂肪酸转移给游离胆固醇，生成溶血卵磷脂和胆固醇酯。血浆胆固醇几乎70％-80％是胆固醇酯，均是LCAT催化生成所致。LCAT常与HDL结合在一起，在HDL颗粒表面活性很高并起催化作用，对VLDL和LDL的颗粒几乎不起作用。LCAT在人类血浆胆固醇代谢及HDL代谢中扮演着重要角色，对于心脏血管和脑血管疾病防治具有重要意义。

发明内容

本发明公开了一种酯类衍生物式Ⅰ，其结构为：

其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H、F或CH₃。本发明还涉及所述酯类衍生物式Ⅰ的药学上可接受的盐或溶剂化物。

进一步地，一些优选的方案中所述酯类衍生物式Ⅰ为

本发明的另一目的公开了所述的酯类衍生物式Ⅰ的合成路线为：

具体合成方法为：

1)化合物1与环戊酮在强碱性条件下发生反应生成4-(环戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯-2-甲酸(化合物2)；

2)化合物2在Pd(OH)₂/C作为催化剂、1:1的THF-MeOH作为溶剂的作用下发生氢化反应，生成4-环戊基-1H-吡咯-2-甲酸(化合物3)；

3)化合物3中的羧基在亚硫酰氯、乙醇的作用下发生酯化反应，生成4-环戊基-1H-吡咯-2-甲酸-(4-甲基环己基)酯(化合物4)；

4)化合物4在溴化试剂的作用下发生取代反应生成5-溴-4-环戊基-1H-吡咯-2-甲酸-(4-甲基环己基)酯(化合物5)；

5)在碱性条件下，化合物5与相对应的硼酸发生反应，生成最终产物。

进一步地，所述步骤1)中的强碱可以是碱金属氢氧化物、碱金属醇盐或者碱金属在溶剂中的氢化物，优选碱金属醇盐，最优选甲醇钠。

进一步地，所述步骤4)中合适的溴化试剂包括元素溴，N-溴代琥珀酰亚胺，三溴化吡啶，二溴乙内酰脲和相应的碘代衍生物，优选三溴化吡啶。

进一步地，所述步骤5)中的碱可以是碳酸钠，碳酸钾或者醋酸钾等，优选碳酸钠。