[发明专利]一种改性聚轮烷、基于聚轮烷的载药胶束及其制备方法与应用

说明书

本发明属于生物医药的技术领域，公开了一种改性聚轮烷、基于聚轮烷的载药胶束及其制备方法与应用。胶束的制备方法为：(1)制备亲水改性聚轮烷：聚轮烷中环糊精单元的羟基与改性剂反应；改性剂为二酸酐；(2)在水中，将亲水改性聚轮烷与肿瘤靶向配体单元进行酰胺化反应，获得两亲性接枝产物；(3)将疏水性抗肿瘤药物包埋于两亲性接枝产物中形成胶束，得到聚轮烷载药胶束。聚轮烷是由活化酯改性聚乙二醇与环糊精混合制备准聚轮烷，由含氨基的封端剂封端得到。本发明的胶束结构稳定，能负载疏水性药物，药物包载能力好，包封率高，而且具有靶向性，同时本发明的胶束具有极低的细胞毒性和良好的血液相容性。

技术领域

本发明属于生物医药材料的技术领域，具体涉及一种改性聚轮烷、基于聚轮烷的靶向载药胶束及其制备方法与应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的重大疾病之一，据统计当前恶性肿瘤的新增病例和死亡病例逐年都在增加，形势严峻。肿瘤治疗的主要手段有手术治疗、放疗、化疗等，其中化疗的应用最为广泛。但化疗作为一种全身性的治疗方式，在治疗过程中缺乏靶向性和选择性，导致严重的毒副作用。此外，有些化疗药物还存在溶解度低，稳定性差等问题，这些都严重地限制了它们的临床应用。目前由两亲性聚合物自组装形成的具有核壳结构的纳米胶束可广泛应用于包括小分子、蛋白和基因在内的药物递送体系。通过将传统的化疗药物分子经包埋、吸附或者共价键合的形式，负载在聚合物胶束中，能够降低小分子药物的毒副作用、延长药物在体内的循环时间、实现对药物的控释和缓释以及药物的靶向递送。

目前，已有多个聚合物胶束制剂被应用于临床或处于不同的临床试验阶段，如载紫杉醇的聚乙二醇(PEG)-聚乳酸聚合物胶束(-PM)，载阿霉素的PEG-聚天冬氨酸聚合物胶束(NK911)，载SN-38(伊立替康活性代谢物)的PEG-聚谷氨酸聚合物胶束(NK012)等，但其大多缺乏主动靶向性。与普通胶束相比，具有主动靶向性的胶束有着更优异的体内外表现。因此，开发出具有肿瘤主动靶向性、稳定并且具有良好生物相容性的聚合物胶束体系对肿瘤治疗具有重大意义。

聚轮烷有着独特的自组装过程及良好的性能可调性，在作为药物载体方面具有结构上的优势。在药物应用方面，人们一般通过将PEG/α-环糊精主客体自组装成聚轮烷超分子体系，利用α-环糊精接枝药物，但是聚轮烷的载药率，药物的包封率并不高，而且只能接枝可与环糊精反应的药物。

发明内容

针对现有技术存在的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种改性聚轮烷及其制备方法。本发明利用活化酯改性聚乙二醇与环糊精共混，制成准聚轮烷；然后通过强疏水性分子封端形成聚轮烷。本发明在形成准聚轮烷之前，先将聚乙二醇通过活化酯改性，这样更有利于利用强疏水性分子封端，提高准聚轮烷封端效率，而且本发明的封端剂使得所制备的聚轮烷具有两亲性，更有利于诱导载药胶束的形成，提高载药率和包封率。

为了明显提高载药胶束的肿瘤化疗的高效性和靶向性，本发明的另一目的在于提供一种基于聚轮烷的肿瘤靶向载药胶束及其制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述基于聚轮烷的肿瘤靶向载药胶束在生物医药领域的应用，特别在药物递释方面的应用。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种改性聚轮烷的制备方法，包括以下步骤：

(1)制备准聚轮烷(PPR)：以水为介质，将活化酯改性聚乙二醇与α-环糊精混合，干燥，得到准聚轮烷；

(2)制备聚轮烷(PR)：在碱性催化剂的作用下，将准聚轮烷与封端剂进行反应，得到聚轮烷即改性聚轮烷；所述封端剂为含氨基的封端剂。

所述含氨基的封端剂为氨基改性胆酸或氨基改性胆固醇，即胆酸经过改性含有氨基，胆固醇经过改性含有氨基。

步骤(1)中所述活化酯改性聚乙二醇的结构为