[发明专利]TRPML1特异性激动剂、其作为自噬抑制剂及制备治疗肿瘤药物的应用、药物组合物

说明书

本申请提供了一种TRPML1离子通道的特异性小分子激动剂MK6‑83，并提供了MK6‑83作为自噬抑制剂的应用及其利用该功能在制备肿瘤治疗药物中的应用。本申请提供的TRPML1特异性小分子激动剂MK6‑83通过抑制自噬活动，在对各种正常组织细胞无明显毒性的作用下，对包括胰腺癌、乳腺癌及胃癌在多种肿瘤细胞系有强烈的致死能力。而且MK6‑83对在小鼠上移植的乳腺癌肿块生长有明显的抑制作用，并且显著地延长了成瘤小鼠的寿命。解决了传统技术中因为抗癌药物以及癌症治疗方式在杀伤肿瘤细胞的同时，也对正常组织的细胞有杀伤的技术问题。

技术领域

本申请涉及生物医药领域，具体而言，涉及一种TRPML1特异性激动剂，还涉及该特异性激动剂的用途以及肿瘤治疗药物。

背景技术

随着人类寿命的延长，癌症跃升为近年的主要死亡原因。国家癌症中心发布的《2018年全国最新癌症报告》显示，2014年全部恶性肿瘤新发病例数380.4万例，平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7个人被确诊为癌症。全国恶性肿瘤发病第一位的是肺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和乳腺癌。癌症已成为我国人口死亡的首要原因。

关于癌症的治疗，科学家们展开了大量的研究工作。新的抗癌药品不断发现。目前已有20余种肿瘤的治愈率达到30％以上。而药物作用机理的亚细胞水平及分子水平的研究，大大开拓了抗癌药物在应用方面的研究。细胞动力学、药物作用动力学及免疫学方面研究的快速发展，也使得药物的筛选、剂量的调整、给药途径的确定日趋完善。现已联合用药、大剂量间歇用药、辅助化疗以及配合中药的治疗，使恶性肿瘤治疗取得很好的疗效。当今，对恶性肿瘤治疗以手术、放射治疗、化学药物治疗、中医中药的治疗及免疫治疗等手段为主。对抗癌药物的选择、毒性作用及抗药性等方面起着影响其疗效，因为抗癌药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也对正常组织的细胞有杀伤，尤其是增殖旺盛的骨髓造血细胞及胃肠道细胞，这样一来限制抗癌药的剂量，并且使患者免疫功能降低，甚至患者难以忍受胃肠反应，而被迫中断治疗，使治疗失败。抗癌药物能杀伤癌细胞，但由于其细胞毒性，所以要找到一种既能治疗癌症同时又不对人体造成伤害或者伤害较小的药物一直是科学家们奋斗的目标。

TRPML1是一种溶酶体膜上的阳离子释放通道。近年的研究发现，TRPML1通过参与各种细胞活动及信号传导包括细胞内吞，外吐，及细胞膜修复来行使溶酶体的功能。ML-SA1、ML-SA3等是TRPML1通道的特异性小分子激动剂。属于小分子化合物的激动剂可以通透细胞膜进入细胞内，特异性激活溶酶体上的TRPML1通道，TRPML1通道开放后，可以释放溶酶体内的钙离子、铁离子及锌离子等阳离子进入细胞浆。通过实验发现利用某些小分子激动剂特异性激活TRPML1通道后可以抑制自噬活动的进行。肿瘤细胞为了向自身提供过增长的能量需求，自噬信号被激活从而不断降解自身蛋白来满足肿瘤细胞的恶性增殖需求，所以很多种类的肿瘤细胞的基础自噬水平比正常细胞显著增高，实验发现发现利用该类激动剂阻断自噬后，可以杀死人源肿瘤细胞，但是对于人体正常细胞并无显著致死作用。

经过大量的筛选，我们发现TRPML1离子通道的特异性小分子激动剂可以作为自噬抑制剂使用，尤其是对于肿瘤细胞的自噬活性具有明显的抑制作用，是潜在的抗肿瘤药物。

发明内容

为解决上述问题，本发明通过无数次对TRPML1离子通道的多种特异性小分子激动剂进行反复筛选，获得了一种可以抑制细胞自噬活动的激动剂，并验证了其通过抑制肿瘤细胞的自噬活性，具有限制肿瘤细胞生长的功能。

为了实现上述目的，根据本申请的第一个方面，提供了一种TRPML1离子通道的特异性激动剂MK6-83。

MK6-83为小分子化合物，其化学结构式如下所示：

为了实现上述目的，根据本申请的第二个方面，提供了MK6-83作为自噬抑制剂的应用或其在制备自噬抑制剂中应用。