[发明专利]一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂的制备方法

说明书

本发明提供了制备式(I)化合物的方法。

技术领域

本发明公开了一种间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK) 抑制剂的制备方法。本发明还涉及制备这种抑制剂所需的中间体及所需中间体 的合成方法。

背景技术

式(I)化合物是一种小分子间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK)抑制剂。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是胰岛素样生长因子受体酪 氨酸激酶家族的一员，其表达和脑组织的发育有密切关系，它的异常激活和非 小细胞肺癌、神经母细胞瘤的发生发展有非常密切的关系。ALK的异常激活 的机理包括点突变导致的功能增强(gain offunction)、ALK基因重派、ALK 融合基因的形成和癌性融合蛋白的生成。ALK在间变性未分化大细胞淋巴瘤 ALCL中常以融合蛋白质的形式出现，该融合蛋白质包含ALK的胞内结构域， 是公认的肿瘤的成因之一。在非小细胞肺癌中主要以EML4-ALK融合蛋白质 的形式存在，在中国异常的EML4-ALK表达在非小细胞肺癌的病例占8-10％。 正因为ALK与非小细胞肺癌和淋巴细胞瘤发生发展有密切的关系，ALK抑制 剂已经成为非小细胞肺癌和淋巴瘤治疗药物的研究重点之一。

式(I)类化合物的合成最早公开于文献(中国专利申请号：201710009761.7) 中，但是在该文献中的合成方法存在合成路线长、反应收率低、反应操作复杂 等缺点，且很多中间体化合物需要通过柱层析进行分离，不适合工业化生产。 因此，需要开发一种适合工业化生产的式(I)化合物的制备方法。

定义

除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领 域技术人员通常理解的涵义相同。其中部分定义如下：

“Boc”为叔丁氧羰基；

“PMB”为4-甲氧基苄基；

“Cbz”为苄氧羰基；

“Bn”为苄基；

“Pd₂dba₃”为三(二亚苄基丙酮)二钯；

“Pd(PPh₃)₄”为四三苯基膦钯；

“TFA”为三氟乙酸；

“DIEA”为二异丙基乙胺；

“DMF”为N，N-二甲基甲酰胺；

“DMA”为N，N-二甲基乙酰胺；

“Boc₂O”为Boc酸酐或二碳酸二叔丁酯；

“PMBCl”为4-甲氧基氯苄；

“PMBBr”为4-甲氧基溴苄；

“CbzCl”为氯甲酸苄酯；

“BnCl”为苄氯；

“BnBr”为溴氯；

发明内容

本发明公布了制备式(I)化合物的方法，

所述方法包括以下步骤：

(a)化合物(II)与化合物(III)在酸性条件下进行反应，得到中间体(1)：

其中，

X为Cl或Br；