[发明专利]一种pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球制备方法及应用

说明书

本发明提供了一种pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球及其制备方法和应用。所述复合微球是由均匀分散的球霰石碳酸钙悬浊液和海藻酸钠溶液混匀后采用微流控装置制备得到的；所述球霰石碳酸钙由共沉淀法制备得到，其粒径为1μm~4μm。本发明提供的复合微球的尺寸均一、分散性良好，具有良好的pH响应特性和中和酸性环境的作用，有效的降低了负载药物的初始爆释，释放可持续一周以上，且释放速率可以通过球霰石碳酸钙的含量控制；且所述复合微球的安全性很好。此外，所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球的制备方法简单有效，原料价格低廉，便于工业化大规模的生产。

技术领域

本发明涉及液滴生成与水凝胶聚合物微球制备技术领域，更具体地，涉及一种pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球制备方法及应用。

背景技术

生物学领域涉及的药物释放是以一定的基质材料为载体，包埋特定的药物成分，并以特定的形式或可控速率释放作用于病患。其中，载体的材质和形貌等方面对药物释放的过程起着至关重要的作用。药物缓释体系有利于提高药物疗效，可减少换药次数，对提高临床用药水平具有重要意义。

生物可降解水凝胶已被广泛应用于组织工程和药物输送，可用作软骨修复，脂肪再生和修复等。海藻酸钠（SA）是一种聚电解质多糖，在二价阳离子的引发下易形成凝胶，具有良好的生物相容性与可降解性。海藻酸钠具有一定的黏附性和pH敏感性，可用作治疗黏膜组织的药物载体。海藻酸钠形成凝胶的条件温和，这可以避免敏感性药物、蛋白质、细胞和酶等活性物质的失活。由于这些优良的特性，海藻酸钠已经在医药领域得到了广泛应用，常被用作制作伤口的止血剂，皮下给药、黏膜给药、经皮给药等。但是，单一的海藻酸钙水凝胶微球网络孔隙尺寸较大，机械强度较差，易吸水溶胀后破碎造成包载物流出，重复使用率不高的缺点。

多孔无机材料如多孔碳酸钙盐微/纳米粒子，可以在非常温和的条件下负载亲水性药物和生物活性蛋白，良好的保留了药物的生物活性，碳酸钙作为一种广泛使用的抗酸剂，有三种常见的晶型：方解石，球霰石和文石。球霰石碳酸钙具有高表面积体积比，表面具有发达的介孔结构可在表面吸附药物实现药物的有效负载。但是球霰石碳酸钙的晶型不稳定，易转换成方解石等其他晶型，而且仅靠吸附作用负载药物，药物的释放速度过快，释放时间太短，无法用作缓释药物的载体。

发明内容

本发明针对单一的海藻酸钙水凝胶的网络空隙尺寸大、机械强度差、吸水易破碎，以及球霰石碳酸钙晶型不稳定、药物负载力弱的问题，利用微流控技术将球霰石碳酸钙与海藻酸钙相结合，得到内部镶嵌球霰石碳酸钙的海藻酸钙水凝胶复合微球，提供了一种pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球。所述复合微球充分利用了海藻酸钙和球霰石碳酸钙的优点，将球霰石碳酸钙镶嵌于海藻酸钙水溶胶内，既克服了球霰石碳酸钙晶型不稳定、负载的药物释放速度过快的缺点，又改善了单一海藻酸钙网络孔隙尺寸较大、机械性差，吸水易破碎的不足。

本发明的另一目的在于提供所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球的制备方法。

本发明的再一目的在于提供所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球作为药物缓释剂载体或酸性中和剂的应用。

本发明的上述目的是通过以下技术方案予以实现的：

一种pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球，是由均匀分散的球霰石碳酸钙悬浊液和海藻酸钠溶液混匀后采用微流控装置制备得到的；所述球霰石碳酸钙由共沉淀法经酪蛋白改性制备得到，其粒径为1μm～4μm。所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球中球霰石碳酸钙是均匀分散于海藻酸钙中的。