[发明专利]一种用于治疗阿尔茨海默病的药物

说明书

本发明公开了一种治疗阿尔茨海默病的化合物，其化学结构为式（Ⅰ），其中：R₁、R₂、R₃各自独立的选自H、OH或者CH₃。本发明化合物可以降低HEK293‑APPswe细胞培养液中Aβ40或Aβ42的浓度，具有BACE1抑制活性。表明本发明化合物可以作为阿尔茨海默症的预防和/或治疗药物进行更加深入的研究。

技术领域

本发明属于药物合成、活性检测领域，涉及一种用于治疗阿尔茨海默病的药物。

背景技术

阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease，AD）又叫老年性痴呆，是一种常见的神经退行性疾病，主要发生于老年人。随着社会人口的老龄化，该病的患病率呈急剧上升趋势，目前全世界已有超过2500万人罹患此症。中国现有AD患者约800万人，每年在治疗及家庭护理等方面的花费超过200亿人民币，且患病人数和治疗费用还将随着老年人口的逐年增多而增长。寻找和发现新型抗AD药物已成为全球研究的热点。

阿尔茨海默病是一种以进行性的，不可逆转的认知能力下降、记忆能力下降和精神行为异常为临床表现的神经系统退行性疾病。目前，AD没有早期发现的医学手段，临床症状发生时，病理改变已经发生了几年甚至几十年，所以待临床症状发生后确诊，患者的生存期只余下6～10年。随着世界人口的日益老龄化，解决阿尔茨海默病的治疗问题迫在眉睫。目前治疗该病的药物有作用于神经递质及受体的药物、神经保护剂、抑制β-淀粉样蛋白生成或聚集的药物、降低tau蛋白过度磷酸化的药物等。

当前对于阿尔茨海默氏症的基本病因仍未获得完全的了解，但大量的数据证实它与β-淀粉样蛋白的生成和累积导致对神经细胞的毒性损害有关。β-淀粉样蛋白是通过几种酶的活性而形成，其中包括一种称作淀粉蛋白前β位分解酶1（BACE1）的酶。大部分的阿尔茨海默氏症患者均有BACE1水平增高，转而导致了更多的脑损害β-淀粉样蛋白。

近期，研究人员发现BACE1不只是帮助生成了β-淀粉样蛋白，它还调控了另一个细胞过程促成了记忆丧失。这更加意味着抑制BACE1酶活性来预防或治疗阿尔茨海默氏症的重大意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗阿尔茨海默病的化合物，其化学结构为式（Ⅰ）

，其中：R₁、R₂、R₃各自独立的选自H、OH或者CH₃。

进一步地，化合物式（Ⅰ）的一些优选的结构见下表：

本发明的另一目的在于提供化合物式（Ⅰ）的合成路线：

，

其中：R₁、R₂、R₃各自独立的选自H、OH或者CH₃。

进一步地，合成具体步骤为：

1)在合适溶剂中，利用NaNH₂使1-(5-溴-2-氟苯基)哌啶-2-酮(化合物1)与2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(化合物2)缩合，得到1-(5-溴-2-氟苯基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-2-酮(化合物3)；

2)将化合物3用Vitride(双(2-甲氧基乙氧基)二氢化铝钠)在甲苯中还原得到仲醇1-(5-溴-2-氟苯基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-2-醇(化合物4)；

3)将化合物4与碘甲烷在合适溶剂中反应得到铵盐2-(1-(5-溴-2-氟苯基)-2-羟基哌啶-3-基)-N，N，N-三甲基乙烯-1-铵碘化物(化合物5)；