[发明专利]结肠镜检查——制剂

说明书

本发明提供一种结肠清洁溶液，其包含：a)每升300至2000mmol的由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物提供的抗坏血酸根阴离子；以及b)每升10至200g的聚乙二醇。本发明还提供与所述溶液相关或利用所述溶液的方法及试剂盒。本发明还提供一种清洁受试者结肠的方法，其包括：‑向受试者给予有效量的第一清洁溶液；接着在一段时间间隔之后‑向受试者给予有效量的第二清洁溶液，其中所述两种清洁溶液为如本说明书中所述。

本申请是申请日为2012年3月9日，申请号为201280011295.1(国际申请号PCT/GB2012/050526)，发明名称为“结肠镜检查——制剂”的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及一种使用结肠清洁溶液来清洁结肠的方法，以及与其相关的组合物和试剂盒(kit)。结肠清洁组合物也称为灌洗溶液、肠清洁剂、泻剂或结肠排泄剂。

在许多手术或诊断程序——包括结肠镜检查、钡剂灌肠检查、乙状结肠镜检查以及结肠手术——前，清洁结肠或肠是重要的。这些程序通常基于门诊患者进行，因此需要患者在到达进行程序所处的医院或手术室前在家进行结肠清洁。因此，重要的是如果欲在程序前达到令人满意的结肠清洁，则患者的顺从性在无医务监督的情况下应良好。

摄入较大体积的含硫酸钠和聚乙二醇的电解质溶液的肠灌洗是最通常用于结肠清洗的方法之一。这些渗透活性剂是非吸收性的或仅可不良吸收并因此使水保留于肠中，从而导致大量腹泻并清洁了结肠。

对于有效的清洁，许多这些组合物必须以2至4升的量摄入。这些组合物的令人不快的味道以及需要摄入的较大体积通常导致恶心或呕吐，从而导致不佳的患者顺从性且不能消耗全部体积的溶液。不佳的患者顺从性可导致结肠准备不充分，而这又导致必须取消或重复结肠镜检查，或更糟的是无法检测到指示癌症风险的病变或息肉。

许多改善的结肠清洁组合物描述于WO 2004/037292中。WO 2004/037292的包含聚乙二醇3350、硫酸钠、抗坏血酸根组分、电解质、甜味剂以及调味剂的结肠清洁组合物作为用于口服溶液剂的粉末以商品名(Velinor AG(Norgine公司集团成员)的注册商标)市售。尽管服用体积大幅低于其他结肠清洁溶液剂，但MOVIPREP溶液仍是有效的。一般地，成年患者仅需服用2升溶液剂，这在相对于服用4升先前的溶液时具有显著的益处。

在文献中及在伴随结肠清洁产品的患者资讯传单中提及了针对结肠清洁溶液的摄入时序的各种方案。例如，上文提及的MOVIPREP溶液可在检查或程序前一晚服用(任选地与也任选服用的其他清洁液体一起服用)，或者所述MOVIPREP溶液可以“分次剂量(split-dose)”方案服用，其中约一半的清洁溶液在检查或程序前一晚服用(“第一剂量”)，而其余部分在第二天早晨服用(“第二剂量”)。

尽管已对肠清洁产品作出了改进，但是市面上的所有肠清洁产品仍然需要受试者摄入大体积的溶液(对于MOVIPREP溶液为2升)。许多受试者感到摄入较大体积并不愉快或是困难的，因此患者的顺从性差仍是一个问题。仍需要当以小体积摄入时有效的替代性结肠清洁溶液。

当在临床研究中比较MOVIPREP溶液的组分(抗坏血酸根组分、硫酸钠、PEG 3350及电解质)在已以“前一晚(evening before)”方案服用该溶液的受试者中的药物动力学特征与在已以“分次剂量”方案服用该溶液的受试者中的药物动力学特征时，本发明人发现“分次剂量”方案的第一剂量的高得惊人比例的抗坏血酸根组分被吸收至受试者的循环系统中。所述比例的被发现吸收至循环系统中的抗坏血酸根组分接着随时间的推移随受试者的尿排泄，而不是随粪便排出。尽管此进入循环系统的吸收对受试者无害，但其确实降低了溶液的渗透强度，并因此降低了溶液清洁结肠的能力。还浪费了该组分。这一研究结果就文献中通常承认的每天最多3g抗坏血酸可在肠中吸收的观点来看是出人意料的(Hornig,D.etal.,Int.J.Vit.Nutr.Res.,1980,50,309)。含抗坏血酸根的结肠清洁溶液到目前为止已基于此观点进行了配制。

因此，在第一方面中，本发明提供一种结肠清洁溶液，其包含：